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董廣彬課題組Science：利用連續(xù)兩次碳碳鍵活化實(shí)現(xiàn)羰基-硫交換

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2025-06-17
導(dǎo)讀：近日，美國芝加哥大學(xué)（University of Chicago）董廣彬課題組報(bào)道了一種兩步法羰基-硫原子（CO-to-S）交換策略。作者通過合理設(shè)計(jì)得到了一種N'-烷基-肼酰胺（NAHA）試劑，先后通過不同機(jī)理兩次形成前芳香中間體，從而實(shí)現(xiàn)酮類底物的兩個(gè)α-C?C鍵的均裂。該過程由Ts-S-Ts試劑介導(dǎo)，通過分子間與分子內(nèi)烷基自由基對中心硫原子的連續(xù)捕獲完成。該方法具有廣泛的底物適用性和優(yōu)異的化學(xué)選擇性，為從簡單易得的酮類化合物構(gòu)建含硫骨架提供了高效途徑。文章鏈接DOI：10.1126/science.adx2723。
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（圖片來源：Science）

正文

在藥物研發(fā)中，將碳原子骨架替換為硫原子可獲得具有優(yōu)化性能的生物活性類似物。目前，硫代類似物幾乎完全依賴從頭合成，而現(xiàn)有的碳硫互換方法效率低下且需使用化學(xué)計(jì)量的汞試劑。近日，美國芝加哥大學(xué)董廣彬課題組開發(fā)了一種基于合理設(shè)計(jì)的N'-烷基-肼酰胺（NAHA）試劑的直接羰基-硫原子置換策略，通過順序雙C?C鍵活化實(shí)現(xiàn)了碳硫原子交換。該策略底物適用性和化學(xué)選擇性良好，為從酮類構(gòu)建含硫骨架提供了新的途徑（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。
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（圖片來源：Science）
自2021年以來，董廣彬課題組開發(fā)了一類以芳香化為驅(qū)動(dòng)力、可斷裂烷基酮C?C鍵的羰基活化試劑—N'-烷基-肼酰胺（NAHAs）（Fig.2A）。第一代NAHA試劑含N-甲基結(jié)構(gòu)，能與酮類高效縮合形成前芳香中間體（PAI）。隨后通過氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）或單電子轉(zhuǎn)移（SET）觸發(fā)芳香化驅(qū)動(dòng)的C–C鍵斷裂，產(chǎn)生烷基自由基。該自由基可被不同捕獲劑捕獲形成C?H、C?D、C?C或C?雜原子鍵，或被氧化為烯烴，從而實(shí)現(xiàn)直鏈酮的多種脫酰基轉(zhuǎn)化。然而對于環(huán)狀酮類，盡管C?C鍵斷裂仍可發(fā)生，但生成的芳香副產(chǎn)物1,2,4-三唑片段會(huì)共價(jià)連接在開環(huán)產(chǎn)物上，導(dǎo)致反應(yīng)終止。因此，實(shí)現(xiàn)CO-to-S轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于如何活化第二個(gè)C?C鍵（即連接烷基與1,2,4-三唑的化學(xué)鍵）以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步官能團(tuán)化。
受自由基介導(dǎo)的芳基轉(zhuǎn)移反應(yīng)最新進(jìn)展的啟發(fā)，作者假設(shè)可通過一類含芳基鹵代的新型NAHA試劑實(shí)現(xiàn)烷基-三唑鍵的斷裂。作者推測，在鹵素原子轉(zhuǎn)移（XAT）過程完成后（即通過硅或錫自由基物種奪取鹵素原子后），生成的具有高活性的芳基自由基會(huì)通過分子內(nèi)進(jìn)攻三唑環(huán)，重新生成PAI自由基，進(jìn)而促進(jìn)烷基-三唑鍵的斷裂，形成更穩(wěn)定的烷基自由基。該自由基可進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)化，并釋放出基于三唑的三環(huán)副產(chǎn)物。隨后，該烷基自由基可被首次活化過程中引入的官能團(tuán)分子內(nèi)捕獲，實(shí)現(xiàn)原子交換，而脫除的羰基碳則保留在基于三唑的三環(huán)副產(chǎn)物中。為驗(yàn)證這一假設(shè)，作者選用連接有芳基溴基團(tuán)的1,2,4-三唑化合物（1-ai）作為模板底物，研究第二次C-C鍵活化過程（Fig. 2B）。令人欣喜的是，在以偶氮二異丁腈（AIBN）為自由基引發(fā)劑、以(TMS)3SiH為XAT試劑及氫原子供體的情況下，烷基-三唑鍵確實(shí)可被斷裂。鑒于芳基自由基與(TMS)3SiH之間的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）速率常數(shù)高達(dá)108 M?1 s?1，該反應(yīng)中觀察到顯著的Thorpe-Ingold效應(yīng)。盡管簡單的偕二甲基連接基團(tuán)不足以抑制競爭性的HAT路徑，但含有“三甲基鎖”連接基團(tuán)的類似物被發(fā)現(xiàn)能高效地以高選擇性促進(jìn)目標(biāo)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
（圖片來源：Science）
基于對C-C鍵活化機(jī)制的理解和NAHA試劑的設(shè)計(jì)原理，作者開發(fā)了CO-to-S轉(zhuǎn)化反應(yīng)（Fig. 3）。當(dāng)以膽固醇衍生的酮1q為模板底物，作者發(fā)現(xiàn)帶有三甲基鎖結(jié)構(gòu)的懸掛式芳基碘NAHA試劑效果最佳。在活化4?分子篩存在下，1q與NAHA試劑于三氟甲苯/乙酸（1:1）混合溶劑中40oC反應(yīng)可以接近定量的產(chǎn)率縮合。其關(guān)鍵突破在于高效硫原子轉(zhuǎn)移（SAT）試劑的設(shè)計(jì)：該試劑需含兩個(gè)硫基自由基離去基團(tuán)，使中心硫原子能分步參與（1）第一次C-C鍵斷裂后的分子間烷基自由基淬滅；（2）第二次C-C鍵斷裂后的分子內(nèi)環(huán)化。作者最終確定Ts-S-Ts為理想SAT試劑，因?yàn)?/span>Ts自由基不僅是SH2反應(yīng)的優(yōu)異離去基，還是已知的PAI斷裂引發(fā)劑。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將粗產(chǎn)物1q-PAI與3.0當(dāng)量Ts-S-Ts、1.0當(dāng)量雙(三甲基硅基)乙酰胺（BSA，除水劑）及2.0當(dāng)量Cs2CO3在1 mL三氟甲苯中50oC反應(yīng)12小時(shí)，可以以65%收率（兩種異構(gòu)體1:1）獲得開環(huán)磺酰硫產(chǎn)物2q（entry 1）。
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隨后，當(dāng)作者將2q與1.2當(dāng)量的(TMS)3SiH、10mol%的AIBN以及1.0當(dāng)量的4?分子篩在PhCF3中100oC反應(yīng)24小時(shí)，可以以93%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3q（entry 9）。(TMS)3SiH的作用包括：i)該試劑生成的硅自由基可以從2q中奪取碘原子，形成相應(yīng)的芳基自由基；ii)它能夠淬滅Ts自由基，生成TsH并再生硅自由基，從而促進(jìn)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的持續(xù)進(jìn)行。
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（圖片來源：Science）
在確立最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者考察了兩步法CO-to-S置換反應(yīng)的底物適用范圍（Fig. 4）。該轉(zhuǎn)化不僅限于六元環(huán)硫醚的合成，四至八元環(huán)狀硫醚（3a-3e）乃至直鏈結(jié)構(gòu)（3f）均能以良好至優(yōu)異收率獲得（55-82%）。即使具有抗開環(huán)潛力的4,4-二取代底物（3g）也能順利反應(yīng)。此外，多種官能團(tuán)如酯基（3h）、炔基（3i）、游離叔醇與氯代芳烴（3j）、溴代芳烴（3k）、酰胺（3l, 3m）、醚（3n）、吡啶（3o）和吡唑（3p）均展現(xiàn)出良好兼容性，產(chǎn)率為40-78%。
基于優(yōu)異的化學(xué)選擇性，作者進(jìn)一步探索了復(fù)雜生物活性分子的后期官能團(tuán)化應(yīng)用。除模板底物膽固醇衍生物（3q）外，天然產(chǎn)物衍生物如菝葜皂苷元（3r）、表雄酮（3s）、孕酮（3t）、倍他米松（3u）、米非司酮（3v）、膽酸（3w）和石膽酸（3x）均成功實(shí)現(xiàn)CO-to-S轉(zhuǎn)化，產(chǎn)率為45-59%。當(dāng)放大反應(yīng)為1mmol規(guī)模時(shí)，3q的收率略有下降（46%）。該方法不僅兼容甾體復(fù)雜骨架，還能耐受縮酮（3r）、未保護(hù)的一/二/三級醇（3u）、胺基（3v）及烯烴（3v）等敏感基團(tuán)。由于NAHA試劑與酮的縮合反應(yīng)對位阻敏感，當(dāng)?shù)孜锖鄠€(gè)羰基時(shí)（1s,1t,1u,1w），反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在位阻較小的酮位點(diǎn)。針對大位阻酮類底物，硅基化NAHA試劑的開發(fā)正在進(jìn)行。
值得強(qiáng)調(diào)的是，硫醚可通過可控氧化便捷轉(zhuǎn)化為亞砜（3qa）或砜（3qb），這使得該方法也能用于制備亞砜/砜類藥用類似物。最后，作者利用該策略成功實(shí)現(xiàn)了從羰基前體直接合成蘇特唑利（3y）和5-脂氧合酶抑制劑（3z），避免了從頭合成。特別值得注意的是，合成蘇特唑利過程中酰胺N-H鍵也能兼容該反應(yīng)。
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（圖片來源：Science）

總結(jié)

董廣彬課題組開發(fā)了一種兩步法碳-硫原子交換（CO-to-S）策略，可實(shí)現(xiàn)酮類化合物向?qū)?yīng)硫醚的高效轉(zhuǎn)化。通過合理設(shè)計(jì)的雙功能N'-烷基-肼酰胺（NAHA）試劑，實(shí)現(xiàn)了兩階段C?C鍵活化，從而完成碳骨架末端的順序官能團(tuán)化。該策略具有廣泛的底物適用性、溫和的氧化還原中性條件，以及高效和化學(xué)選擇性自由基介導(dǎo)，特別適用于結(jié)構(gòu)復(fù)雜生物活性分子的后期修飾。這類NAHA試劑獨(dú)特的活化模式，有望成為未來sp3-碳富集有機(jī)分子骨架多樣化修飾的通用策略。

文獻(xiàn)詳情：

Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation. 
Zining Zhang and Guangbin Dong*. 
Science,2025
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx2723.
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