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紫杉烷類天然產物（Taxanes）自發現以來因其獨特的生物活性而被廣泛關注，代表性的抗腫瘤藥物紫杉醇（Paclitaxel, 商品名Taxol?）是全球最成功的天然產物衍生藥物之一。然而，傳統的紫杉烷類天然產物主要集中于所謂的“經典結構”——即6/8/6三環骨架，而在結構多樣性極高的非經典紫杉烷（如環紫杉烷cyclotaxanes）中，絕大多數成員由于天然來源稀缺、結構高度復雜，始終難以獲得足量進行藥理機制研究和藥物開發。

特別是(3,11)-環紫杉烷類作為非經典紫杉烷中分布最廣、已知天然產物數量最多的子類，其潛在的P-gp抑制作用（即多藥耐藥性逆轉）引發了科學界的濃厚興趣。1-hydroxytaxuspine C正是該類天然產物中的代表性分子，早在1999年即被從日本紅豆杉（Taxus cuspidata）中首次分離，但限于天然產率極低（<0.01%），始終未能實現結構修飾、構效關系研究及后續藥物開發。

本研究以廉價、可持續來源的天然中間體——10 deacetylbaccatin III (（10-DAB）為起點，設計了一條17步的高效半合成路線，最終實現1-hydroxytaxuspine C的克級制備（>1克產品在單批次反應中獲得），在合成復雜度、結構完整性與放大能力上取得兼顧。該研究也首次實現了C1位羥基修飾的3,11-cyclotaxane分子的人工合成，這在此前尚屬空白。在構建關鍵的C3-C11跨環鍵（transannular bond）過程中，研究團隊創造性地采用紫外光引發的光化學環化反應，將前體烯酮結構在254 nm波長光照下發生立體選擇性環化，直接構建出高度張力的3,11-cyclotaxane骨架。這一環化反應不僅高度區域選擇性，而且在成功地制備了超過1克產物，充分展示了工藝的可擴展性與綠色化學特性。

此外，該路線避免使用過多的保護基策略，通過高選擇性的功能團轉化，實現C4(20)位烯丙基的引入、C2/C5/C9/C10多位酯基的精細調控，展現出極強的合成路線設計能力和合成技巧。

作為研究對象，1-hydroxytaxuspine C具有獨特的生物活性特征——可顯著提高長春新堿在多藥耐藥腫瘤細胞中的積累，而自身卻幾乎無細胞毒性，這為開發低毒高效的MDR逆轉劑提供了理想模型。該研究首次建立其可靠合成通道，將有助于開展系統的構效關系（SAR）研究，進一步探索其結構修飾潛力及機制靶點，為抗腫瘤、P-gp抑制等方向的新藥開發開辟路徑。

目前，團隊已正式加盟上海中醫藥大學并成立中藥合成生物學研究中心，致力于開展“中藥活性成分發現—化學合成—藥理驗證”全鏈條研究。團隊旨在融合中醫藥科研優勢與天然產物合成、藥物化學等前沿方向，推動中藥現代化研究。目前，團隊正在招收博士研究生及研究助理，歡迎有志于相關領域的同仁加入，感興趣者請與我們聯系。詳情查看：【招聘】上海中醫藥大學“活性小分子生物合成與中醫藥研究中心”博士研究生、博士后招生

聯系方式：

Fabian Schneider ：fschneider@scripps.edu

潘璐：lu.pan@uni-konstanz.de

文獻詳情：

Gram-scale Access to (3,11)-Cyclotaxanes – Synthesis of 1-Hydroxytaxuspine C 

Philipp Schoch, Yulia Krivolapova, Fabian Schneider, Lu Pan, Tanja Gaich 

Angew. Chem. Int. Ed. 2025 

https://doi.org/10.1002/anie.202506245

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