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第一作者：葉建勛

通訊作者：張萬斌教授、劉德龍教授

通訊單位：上海市手性藥物分子工程重點實驗室、上海交通大學藥學院和化學化工學院

論文DOI：10.1021/jacs.5c06618

手性3-氨基-4-烷基/芳基取代琥珀酰亞胺及其衍生物通常表現出顯著的生物活性，廣泛存在于天然產物、候選藥物和市售手性藥物中。例如，PNKP抑制劑A12B4C、海洋生物堿Amathaspiramide D、NMDA甘氨酸位點拮抗劑（L-687,414）、PKMT抑制劑以及抗菌藥物鹽酸莫西沙星等。其不對稱催化合成的方法僅限于兩種策略：少數報道使用不對稱環加成反應和一例不對稱碳胺化過程。因此，開發更高效的催化不對稱方法來合成手性3-氨基-4-烷基/芳基取代琥珀酰亞胺仍值得深入研究。

上海交通大學張萬斌課題組利用“角度調控”策略開發了一系列新型高效的手性配體/催化劑，并在不對稱催化反應中取得了高效的不對稱催化效果（J. Am. Chem. Soc.2023, 39, 21176; CCS Chem. 2023, 5, 361; Acc. Chem. Res.2022, 55, 2708; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 54, 1641; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 1901; Chem. Commun.2014, 50, 1227; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939; Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2044）。最近，該研究團隊利用自主開發的二面角可調的BridgePhos-Rh催化體系首次成功實現了剛性環狀3-氨基-4-烷基/芳基二取代馬來酰亞胺（一類剛性的環狀四取代烯烴）的高立體選擇性不對稱氫化，為合成手性琥珀酰亞胺藥物分子開辟了新路徑。該方法可在克級規模、低催化劑負載量（S/C = 5,000）下進行，并可立體發散地獲得所有四種立體異構體，且實現了抗生素莫西沙星鹽酸鹽的不對稱催化合成。機理研究表明，烷烴產物通過σ-鍵復分解過程釋放。

作者首先以苯甲酰基保護的3-氨基-4-苯基馬來酰亞胺為模板底物對反應條件進行了篩選和優化。實驗結果表明，通過調節BridgePhos配體5,5'-橋鏈的長度，產物的ee值呈現一種鋸齒狀的變化，其中C₉-BridgePhos配體給出最優的對應選擇性（烷基底物為C₁₁-BridgePhos）。研究工作不同于課題組以往二面角最大的C₁₀-BridgePhos-Rh表現出最佳對映選擇性的現象，提出“最適配的角度”提供最合適的不對稱催化環境。作者還與多種商業手性配體進行了對比，結果表明BridgePhos-Rh體系（尤其是5,5'-橋鏈為C₉/C₁₁）展現出顯著優勢。

此后，作者考察了此催化體系的底物適用范圍，發現4-位無論是芳基取代還是烷基取代都能高效（95-99% 收率）和高對映選擇性（90-99% ee）地得到目標產物。對于一些從天然產物衍生而來的底物（月桂酸衍生物和石膽酸衍生物）也能有很好的不對稱催化效果。

作者借助氘代控制實驗和密度泛函理論（DFT）計算等手段，對反應機理進行了較為深入的研究。氘代實驗結果顯示，在氫氣和氘氣混合物的反應條件下，產物中除了完全氘代的產物和未被氘代的產物外，還有被部分氘代的產物。結合DFT計算和動力學研究，作者最終提出了反應的立體控制和決速步驟是通過σ-鍵復分解過程釋放烷烴產物的機理。

接著，作者對該不對稱氫化反應進行了克級規模放大，反應同樣能夠以高收率和優異的對映選擇性獲得手性產物（S/C = 5000）。此外，所得的氫化產物可以方便地轉化為其他類型的官能化產物。由于產物手性琥珀酰亞胺結構的特殊性，作者還通過差向異構化實現了氫化產物的立體發散性合成。

為了進一步證明該方法的實用性，作者還嘗試了氟喹諾酮類抗生素藥物莫西沙星的不對稱合成。作者在克級規模以及低催化劑負載量（S/C = 1,000）條件下對底物進行了氫化，產物經LiAlH?還原、脫保護、環化等關鍵步驟，高效構建了莫西沙星的關鍵中間體手性八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶骨架。該核心手性骨架最終與喹諾酮羧酸片段偶聯，得到了藥物莫西沙星鹽酸鹽。

綜上所述，上海交通大學張萬斌課題組利用“角度調控”的策略，首次成功實現了BridgePhos-Rh催化的剛性環狀3-氨基-4-烷基/芳基二取代馬來酰亞胺的高立體選擇性不對稱氫化。該方法可在克級規模、低催化劑負載量（S/C = 5,000）下進行，并可立體發散地獲得產物所有四種立體異構體，且實現了抗生素莫西沙星鹽酸鹽的不對稱催化合成。研究工作為合成手性3-氨基-4-烷基/芳基二取代琥珀酰亞胺及其衍生物提供了高效且實用的路徑。