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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Neocucurbols (1-5) 是一類由深海真菌Neocucurbitaria unguis-hominis產生的二萜類天然產物。其核心結構特征在于neocucurbols A-D (1-4) 擁有一個罕見的[6.6.5.5.6]五環稠合骨架，內含三個橋環體系（包括雙環[5.3.1]十一烷、雙環[3.3.1]壬烷和氧雜雙環[2.2.1]庚烷）及多達九個手性中心。而neocucurbols E-H則具有獨特的[6.8.6]三環骨架。該家族復雜的環系和多手性中心使其成為極具挑戰性的合成目標，其骨架與紫杉醇和vinigrol等著名天然產物相類似。但是到目前為止，尚無關于neocucurbols的全合成報道。近日，美國伊利諾伊大學芝加哥分校Alexander Adibekian課題組與美國埃默里大學代明驥課題組首次報道了neocucurbol C (3) 的不對稱全合成。其合成策略基于對分子結構的模式識別分析，計劃從手性分子(+)-nootkatone (13) 出發。首先，通過Kwon等人發展的選擇性C-C鍵斷裂方法切除其異丙烯基，得到關鍵十氫萘中間體15。隨后，通過Suzuki-Miyaura偶聯反應將取代苯環（E環前體）連接至十氫萘上，構建C2-C15鍵。接著，關鍵的氧化去芳構化環化反應將形成C15-O鍵并構筑氧雜雙環[2.2.1]庚烷，但此步驟中螺環中心的立體控制是一大挑戰。最后，作者設想通過一個極具挑戰性的金屬催化氫原子轉移（MHAT：metal-catalyzed hydrogen atom transfer）引發的自由基環化反應，在δ-位進行偶聯，以構建關鍵的C9-C10鍵及C9季碳中心，從而完成整個五環骨架的組裝（Figure 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了對設計的兩個關鍵環化步驟進行評估，作者首先進行了模型研究（Scheme 1A）。首先，作者制備了模板底物 20，并對其氧化去芳構化環化反應進行了探索。當20在PIDA/HFIP 體系下反應時，未能得到預期的環化產物。相反，作者以 73% 的收率（d.r. = 2.5/1）分離得到了副產物21及其差向異構體。盡管這表明氧化去芳構化環化得以發生，但其非對映選擇性較低。作者系統性地篩選了多種反應條件和高價碘試劑，但均未能有效抑制該副產物的生成。鑒于無法避免21的生成，作者嘗試將其作為測試分子，用于后續的MHAT 環化研究，但該嘗試同樣未能成功。

面對上述雙重失敗，作者對反應機理進行了深入分析，并將芳環上的羥基從鄰位移至對位。這一策略變動雖然會增加后期E 環官能團化的合成步驟，但預期可以帶來以下優勢：1）從根本上消除鄰位羥基導向的碘苯基 γ-加成副反應；2）避免了由鄰位羥基參與環化帶來的低非對映選擇性難題；3）提升 MHAT 反應活性。為驗證這一新策略，作者制備了新的模板底物 23。當23在PIDA/HFIP 條件下，可以順利以 60% 的收率得到預期的產物 24，且未觀察到碘苯基加成副產物。隨后，24在 Fe(acac)?/PhSiH? 體系下，成功發生 MHAT 環化，以 75% 的高收率得到目標產物 25（Scheme 1B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以商品化原料(+)-nootkatone為起始原料展開全合成（Scheme 2）。首先采用Kwon開發的氫化脫烯基鍵斷裂反應，成功在克級規模上以85%收率去除異丙烯基，獲得中間體26。隨后作者系統考察了烯酮γ-位羥基化的多種方案，最終選擇經典的兩步法（硅烯醇醚形成與m-CPBA氧化），在克級規模以81%收率（非對映異構體比例4.4:1）獲得27及其差向異構體。

為了后續的偶聯，作者通過TMSN?/碘組合在烯酮α-位引入碘原子。其中TMSN?作為路易斯酸活化烯酮，而疊氮化物作為小位阻親核試劑進行共軛加成。該反應中仲羥基同時被TMS保護，生成28和29。雖然目標產物28收率僅30%，但副產物29可通過TBAF處理再生為27進行循環利用，有效避免了物料損失。

隨后，作者以Pd(dppf)Cl?為催化劑，28與硼酸30順利發生Suzuki-Miyaura偶聯，產物經Luche還原得到31。通過一鍋法完成乙酰基保護與TMS脫除后，31被轉化為32。值得注意的是，所得全取代環氧化物表現出異常穩定性，能完整保留至后續還原開環步驟。仲羥基經Dess-Martin氧化得到酮33后，采用N,N,N′,N′-四甲基乙二胺作為溫和的曼尼希試劑，成功引入關鍵α-亞甲基，并實現原位立體選擇性還原，以80%收率獲得34。BBr?脫除芐基后，產物因可能通過環氧化物開環形成對醌甲基化物而不穩定，需立即進行下一步氧化去芳構化環化。粗品酚在HFIP中用PIDA處理，以68%的收率得到35。最后經Fe(acac)?/PhSiH?引發的還原性自由基環化，以75%收率構建完整neocucurbol骨架，獲得目標化合物36。

在獲得關鍵中間體36后，需通過外圍修飾引入額外甲基并調控氧化態。作者采用α-碘代和Stille偶聯兩步策略，以70%收率在C13位成功引入甲基得到37。隨后需解決氧官能團從C12位向C14位遷移的關鍵問題。首先將酮羰基還原為仲醇以引導m-CPBA環氧化反應，以81%收率獲得環氧化物38；隨后通過二茂鈦促進的還原性消除得到C14位構型不符的39，再經IBX氧化-Luche還原兩步進行構型校正。值得注意的是，38中環氧化物與仲醇的相對立體構型對二茂鈦介導的環氧醇還原消除具有決定性影響。

為完成neocucurbol C的全合成，作者先將40的仲醇用MOM保護，并完成C4位乙酸酯水解及DMP氧化得到酮41。經LiBF?脫除MOM保護基后，通過SmI?介導的環氧化物還原開環，以78%收率獲得neocucurbol C。此外，作者通過X-射線單晶衍射分析確證了合成產物的結構和絕對構型。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

盡管已有文獻報道Neocucurbol C及其天然類似物對多種人類癌細胞系無細胞毒性，作者仍推測本合成路線中所生成的中間體可能具有潛在生物活性。為此，作者對Neocucurbol C及10種合成中間體進行了多株癌細胞系的活性評估（。實驗結果顯示，Neocucurbol C確實未表現出細胞毒性，但化合物35和36卻展現出顯著的細胞毒效應，其對不同癌細胞的EC₅₀值介于1.64 μM至37.84 μM之間（Table1）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Alexander Adibekian與代明驥課題組以24步反應首次完成了neocucurbol C的全合成。通過模式識別分析，作者利用商品化原料(+)-nootkatone作為起始物，并采用Kwon開發的氫化脫烯基反應去除異丙烯基。以芳香化合物作為E環前體，通過Suzuki-Miyaura偶聯將其引入AB環體系。隨后通過氧化去芳構化及MHAT還原環化反應，高效構建了氧雜雙環[2.2.1]庚烷核心骨架。盡管后續的外圍修飾步驟較預期更為冗長，但該過程產生了多個具有neocucurbol骨架的合成中間體用于生物活性評價，其中化合物36及其前體35展現出顯著的抗癌活性，具有深入研究價值。