欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

手性芐醇衍生物是藥物和天然產物中重要的結構單元，其立體化學直接影響其生物活性。目前，大多數手性芐醇的合成方法主要集中于構建單手性中心，或僅能合成含兩個手性中心結構其中的一種非對映異構體。立體發散性合成含有兩個相鄰手性中心的芐醇衍生物仍面臨挑戰。過渡金屬催化的不對稱芐基取代反應是構建芐位手性中心的有效策略。盡管關鍵的η³-芐基金屬中間體與η³-烯丙基金屬在結構上具有等電子體特征，但與廣泛發展的不對稱烯丙基取代反應（如Tsuji-Trost反應）相比，不對稱芐基取代反應的發展顯著滯后（圖 1A）。其核心挑戰在于形成關鍵 η³-芐基金屬中間體所需的去芳構化過程能壘高、條件苛刻。目前已報道的不對稱芐基取代反應主要集中于在親核試劑上構建手性中心。相比之下，在芐位高效、高立體選擇性地構筑手性中心仍然十分少見（圖 1B）。特別是，利用含氧原子取代的η³-芐基金屬中間體來實現芐位立體中心的構建尚未報道。

上海交通大學張萬斌教授課題組長期致力于基于雙手性金屬協同催化策略的立體發散性合成研究。該團隊于2016年首次報道了基于Ir/Zn雙金屬協同催化的立體發散烯丙基取代反應（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093），并隨后系統發展了Ir/Cu、Pd/Cu、Ni/Cu等多種雙金屬催化體系，成功應用于不對稱烯丙基取代反應、不對稱Heck/Tsuji-Trost串聯反應、不對稱聯烯取代反應、不對稱Wacker類型的雙碳官能化反應等（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; CCS Chem.2022, 4, 1720;Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9241; J. Am. Chem. Soc.2024,146, 26121; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202407498; Science 2024, 385, 972; Angew. Chem. Int. Ed.2025,64, e202508335; J. Am. Chem. Soc. 2025147, 20359-20371;），實現了一系列連續手性中心和非連續手性中心重要手性骨架的立體發散性合成。近年來，該團隊將研究拓展至更具挑戰性的芐基取代反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; CCS Chem. 2024, 6, 2452），利用雙手性金屬協同催化策略，成功實現了前手性親核試劑醛亞胺酯的立體控制，并進一步以外消旋的烷基芐基酯為親電試劑，同時實現了芐基親電試劑和親核試劑上兩個手性中心的同時構建以及立體發散性合成。近日，張萬斌教授團隊成功將芐基偕二醋酸酯用于不對稱芐基取代反應中，利用Pd/Cu協同催化體系，實現了芐醇衍生物的立體發散性合成。該反應利用鈀催化劑與芐基偕二醋酸酯發生氧化加成，生成關鍵的氧雜η³-芐基鈀中間體；該中間體隨后與親核試劑發生取代反應，高效構建了含有相鄰手性中心的手性芐醇衍生物，尤為重要的是，通過精準調控鈀、銅催化劑所用手性配體的構型組合，可立體發散性地合成目標產物的所有四種立體異構體（圖1C）。

圖1過渡金屬催化的不對稱芐基取代反應

首先，作者以萘甲基偕二醋酸酯（1a）和酮亞胺酯（2a）為模型底物，在Pd/Cu雙金屬催化體系下進行了反應條件優化（表1）。配體篩選結果表明軸手性雙膦配體至關重要，其中采用Pd-7與[Cu(CH₃CN)₄]PF₆/(S,S_p)-FerroPhox組合時，反應能以32%的產率和優異的立體選擇性（>20:1dr, >99% ee）獲得目標產物(R,S)-3aa。堿的考察發現K₃PO₄效果較優。然而，反應中存在1a水解生成萘甲醛的副反應，顯著限制了產率。引入4?分子篩有效抑制了水解副反應，將目標產物產率從39%提升至47%。進一步篩選多種鋰鹽添加劑，發現K₃PO₄與CH₃OLi聯用可將目標產物的產率提升至90%，且立體選擇性保持不變（>20:1 dr, >99% ee）；而單獨使用CH₃OLi作為堿時效果較差（產率66%）。控制實驗證實Pd和Cu催化劑均為該反應所必需催化劑。反應最終確立的最優條件為：以(S)-Pd-7作為鈀催化劑，以(S,S_p)-FerroPhox為銅配體，K₃PO₄與CH₃OLi聯用，加入4?分子篩，在THF溶劑中于50 °C反應24小時。

在確立最優條件后，作者探究了反應的立體發散合成能力：通過調整鈀/銅雙金屬催化劑的手性配體構型組合，成功實現了從同一組底物出發的高選擇性立體發散合成，獲得了產物3aa的所有四種立體異構體（圖2）。

圖23aa的立體發散合成

隨后作者分別考察了芐基偕二醋酸酯（1）和亞胺酯（2）的底物適用范圍（圖3）。對于親電試劑1，萘環6-位帶有供電子或吸電子基團的底物均表現良好，以84-94%的產率，優異的非對映選擇性和對映選擇性（>20:1 dr, >99% ee）得到目標產物（3ab-3af）。雜芳基取代的底物（苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、吲唑）3ag-3al同樣適用（77-90%產率, >20:1 dr, 90->99% ee)。多環芳烴底物（1m, 1n）和含丙酰基的底物（1o）也能順利反應，分別以76%，90%和83%的產率得到相應產物（3am, 3an, 3ao），且均保持高立體選擇性（>20:1 dr, >99% ee）。萘-1-基取代底物（1p）反應活性較低，但仍能以37%產率、>20:1 dr 和 93% ee 得到產物（3ap）。然而，單環苯基底物（如苯基、對三氟甲基苯基）反應活性顯著下降（23-32%產率），且產物為消旋體；含噻吩基或對芐氧基苯基的單環底物則未得到目標產物，這可能是由于此類單環底物較強的芳香性阻礙了鈀催化的氧化加成過程。對于親核試劑亞胺酯2，改變酯基或芳基取代基（鄰、間、對位取代苯基，萘基，雜環）均能兼容，以良好至優異的產率（53-94%）和高立體選擇性（>20:1 dr, >99% ee）得到相應產物（3ba-3ra）。此外，醛亞胺酯2s亦能有效參與反應，經N-脫保護及酰化，能以79%的收率，>20:1 dr和>99% ee獲得β-氨基醇衍生物3sa。

圖3底物適用性研究

為深入探究該立體發散合成體系的底物適用性，作者使用(R)-Pd-7替代(S)-Pd-7，對部分底物進行了非對映發散性合成（圖4）。結果表明，大多數底物在該體系下能以中等及以上的收率（47-83%）和優異的立體選擇性（6:1-19:1 dr, >99% ee）給出對應的非對映異構體。

圖4立體發散合成

為了進一步驗證該反應體系的潛在應用價值，作者將其應用于多種藥物及生物活性分子的后期官能團化，反應能以中等及以上的收率合成相應的手性芐醇衍生物(R,S)-3au-3az，并且普遍具有高非對映選擇性（圖5A）。此外，該反應體系展現出良好的可擴展性：將模板反應規模擴大40倍，成功實現了(R,S)-3aa的克級規模制備（1.14 g, 71%產率），且立體選擇性未發生明顯變化（>20:1 dr, >99% ee）。最后，作者對產物進行了一系列的轉化，(R,S)-3aa能靈活轉化為多種重要衍生物，包括脫保護得到的芐醇4a、還原得到的α,ω-二醇5a、還原胺化得到吡咯烷衍生物6a以及氧化得到的環氧化合物7a，充分證明其作為多功能合成砌塊的潛力（圖5B）。

圖5合成應用

作者通過密度泛函理論（DFT）計算揭示了反應機理及立體選擇性的起源（圖6）：Pd?催化物種與芐基偕二乙酸酯1a經π-配位形成動態平衡的預配合物C1/C2，隨后通過氧化加成過渡態TS1生成四個催化活性的η³-芐基-Pd??中間體（Int1-1~Int1-4）。盡管TS1-1與TS1-3之間存在11.1 kcal/mol的能壘差，暗示去對稱化過程可能主導立體化學，但計算表明：構型相反的Int1-1和Int1-3可通過過渡態TS_inter快速互變。該異構現象源于Pd?催化物種的親核特性，其占據的d軌道可通過協同S_N2型立體反轉機制進攻親電性的η³-芐基-Pd??中間體（圖6B）。由于TS_inter的吉布斯自由能顯著低于親核進攻能壘（16.7 kcal/molvs 19.4 kcal/mol），Int1-1與Int1-3在被親核試劑捕獲前已達平衡，排除了去對稱化步驟的立體決定性。基于TS_inter與親核進攻步驟（TS2-1~TS2-4）的能量關系，該體系符合Curtin-Hammett原理，確認親核進攻過程為反應的立體化學決定步驟。進攻Int1-1和Int1-3分別生成(R,S)-3aa和(S,S)-3aa，其過渡態能差（TS2-1與TS2-3，ΔΔG^? = 5.6 kcal/mol）與實驗結果吻合。此外，直接S_N2路徑（經TS_NA生成η¹-芐基-Pd）因能壘高達39.0 kcal/mol被排除，進一步佐證了氧化加成主路徑的合理性。

圖6反應路徑及Int1-1和Int1-3相互轉化的密度泛函理論計算

最后，作者通過distortion/interaction models和IGMH分析揭示了過渡態TS2-1與TS2-3間的顯著能量差異（19.4 kcal/molvs 25.1 kcal/mol）的本質原因：TS2-3中η³-芐基-Pd片段因萘環平面明顯彎曲（破壞共軛效應）導致扭曲能顯著升高（18.7 kcal/molvs 12.6 kcal/mol），而TS2-1的萘環構型相對平坦。盡管二者相互作用能接近（-47.1 kcal/molvs -48.0 kcal/mol），但能量分解顯示TS2-1的靜電作用（-44.2 kcal/mol）與誘導作用（-28.4 kcal/mol）更強，這主要是由于TS2-1中即將成鍵的兩個碳原子距離更近（2.40 ?vs2.60 ?）。而TS2-3因η³-芐基-Pd中間體與親核物種空間取向更匹配，導致Pd/Cu配體間范德華作用增強，色散能更低（-65.2 kcal/molvs -61.7 kcal/mol）；此外TS2-1中更近的原子距離導致交換能升高。最終，TS2-1因扭曲能優勢（差值6.1 kcal/mol）成為更穩定過渡態（ΔΔG^? = 5.6 kcal/mol），與實驗選擇性一致。（圖7）。

圖7TS2-1和TS2-3的弱相互作用和能量分解分析

綜上，該工作成功開發了一種鈀/銅雙金屬協同催化的不對稱芐基取代反應，實現了含有兩個相鄰立體中心的手性芐醇衍生物的立體發散合成，揭示了雙金屬協同催化體系在立體化學控制方面的突出優勢。

該成果近期發表于Nat. Commun.上，上海交通大學博士生韓沖宇為第一作者，上海交通大學張萬斌教授和霍小紅教授為共同通訊作者。