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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于脂肪醇在眾多藥物分子中的廣泛存在，化學家們面臨設計新型催化技術的挑戰：如何充分發揮脂肪醇作為關鍵中間體的潛力以實現深度修飾。相較于依賴預活化策略通過sp³ C?O鍵斷裂進行的脫氧過程（Scheme 1，path a），催化sp³ C?H官能團化技術具有保留醇官能團的顯著優勢，從概念創新與合成應用雙重視角均具有明顯的優勢。雖然光誘導過程已證實通過氫原子轉移或配體-金屬電荷轉移（path b）實現了α/δ-位官能團化的可行性，但在交叉偶聯領域中，利用地球豐富的金屬催化劑精準調控β-或γ-位sp³ C?H鍵選擇性插入碳/雜原子片段，進而實現區域發散性轉化的系統性方案，仍有待進一步的探索（path c）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前期在鎳催化阻斷式鏈行走領域的最新研究進展，Martin團隊設想，是否可設計一種新型的催化策略，可實現不飽和脂肪醇β-位與γ-位sp³ C?H鍵的化學鍵構建。若該策略可行，將為醇類側鏈官能團化開辟全新切入點，解決傳統方法難以實現的修飾難題。鑒于O-H鍵的高極化率及鄰近氫原子的存在可能損害反應活性與位點選擇性，Martin團隊認為，有必要預先設計醇活化策略，再實施交叉偶聯。該活化策略需滿足：（a）易于在后續階段以高化學選擇性實現引入與脫除；（b）可預測選擇性傾向。Martin團隊設想，通過引入肟基作為無痕導向基團，利用五元/六元鎳雜環（I和II）在親電試劑偶聯前的優勢構型，從而可實現位點選擇性的控制（Scheme 2）。近日，Martin團隊開發了一種具有普適性的阻斷式鏈行走策略，可在醇類側鏈β-/γ-位sp³ C?H鍵上實現胺基/脂肪碳骨架的修飾，并展現精準的位點選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以1a與2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以NiI₂（10 mol %）作為催化劑，L1（20 mol %）作為配體，(MeO)₃SiH（2 equiv）作為還原劑，KF（2 equiv）作為堿，在MeCN溶劑中40 ^oC反應，可以92%的收率得到β-選擇性烷基產物4a，rr為60:1。與之形成鮮明對比的是，當以1a與3a作為底物，NiBr₂·DME（10 mol %）作為催化劑，L6（11 mol %）作為配體，(MeO)₃SiH（2 equiv）作為還原劑，LiOMe（2 equiv）作為堿，在tBuOH溶劑中30 ^oC反應，可以86%的收率得到β-選擇性胺化產物5a，rr為33:1。值得注意的是，當使用L11作為配體時，可以98%的收率得到γ-選擇性的產物7a，rr為11:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對區域發散性β C(sp³)?H烷基化和β C(sp³)?H胺化的底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，當不飽和醇底物中的無痕導向基團中含有各種(雜)環烷基與烷基時，均可順利反應，分別獲得相應的烷基化產物3a-3k（收率為62-87%）和胺化產物5a-5j（收率為48-80%）。同時，具有不同鏈長度的不飽和醇底物，也能夠順利進行鏈行走，具有獨特的β-選擇性（3a和5a vs 3l-3p和5k-5l），但對于較長鏈的底物收率略有下降，特別是在進行β C(sp³)?H胺化時（5a vs 5k-5l）。內烯烴，也是合適的底物。值得注意的是，E-或Z-內烯烴均可用于β C(sp³)?H烷基化（3m），而β C(sp³)?H胺化（5l）只能使用E-烯烴。雖然三取代或1,1-二取代的烯烴，也是合適的底物，但收率較低（3q-3r和5m-5n），產率為42-52%。在醇官能團附近具有取代基的不飽和醇，可生成具有精確位點選擇性的相應β-異構體（3s-3t和5o-5q），產率為33-73%。然而，當使用非活化烷基碘化物（3s-3u）進行反應時，僅獲得非對映異構體的外消旋混合物；而在β-位C(sp³)?H胺化反應中（5o-5q）則觀察到高度的非對映選擇性，證明了該策略的內在復雜性。其次，一系列不同取代的烷基碘，也能夠順利進行反應，獲得相應的烷基化產物3v-3z和3aa-3ao（收率為49-81%）。此外，不同烷基胺與環烷基胺，也與體系兼容，獲得相應的胺化產物5s-5z和5aa-5al（收率為50-82%）。值得注意的是，一系列活性的基團，如烷氧羰基、氨基甲酸酯、腈、酮、砜和縮醛等，均與體系兼容。并且，該策略還可用于一些復雜分子的后期衍生化，如植物醇（3u和5r）、吡喃半乳糖（3ak）、奧沙普秦（3al）、奧沙西泮（3am）、替扎卡托中間體（3an）、吲哚美辛（3ao）與帕羅西汀（5ai）等，產率為40-81%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對鎳催化不飽和醇的γ-烷基化和γ-胺化反應的底物范圍進行了擴展（Table 3）。研究結果表明，3-丁烯醇、4-己烯醇或5-庚醇分別可與多種非活化烷基碘化物及親電胺類試劑反應，均以良好收率及區域選擇性獲得相應的目標產物（6a-6g、7a-7d、6h、7f-7i）。即便是含α-支鏈的醇類或帶有內烯烴的底物，也可參與反應（7e與7i）。值得注意的是，前者呈現高度的非對映選擇性，而后者則展現出明確的γ-位選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 3）。研究表明，無痕肟導向基團可通過兩種途徑實現烷基側鏈的脫離：其一是暴露于H₂氛圍下的Pd/C催化體系（8a-8g和8k），其二是與適宜氫化物源反應（8h-8j）。X-射線衍射分析確證了化合物8j與8i′的結構，既明確了Ni/L11催化體系下的γ-位選擇性（8j），又揭示了8i′的反式立體化學構型。盡管有人可能提出β-位選擇性源于烯烴異構化形成乙烯基醚中間體，該中間體繼而與非活化烷基鹵化物或親電胺源反應，但在實時監測1a與2a或1a與4a的反應過程中，通過1H NMR譜分析也未檢測到痕量乙烯基醚的存在。當使用氘代底物1a-d₂時，在產物3a-d₂和5a-d₂的β-位未檢測到氘原子摻入，從而進一步證實β-位選擇性源于五元鎳環中間體，而γ-位選擇性則可能由六元鎳環中間體介導（Scheme 3，bottom left）。另一方面，通過在優化的β-位烷基化條件下可使底物2ap與1a反應，間接證實了開殼層中間體的存在。在接近檢測限的條件下，粗反應混合物中檢測到痕量產物3aq，但同時以43%收率獲得了主產物3ap（Scheme 3，bottom right）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ruben Martin團隊開發了一種利用肟作為無痕導向基團，在不飽和醇側鏈上實現可切換且可預測的阻斷式鏈行走反應新模式。位點選擇性通過精準調控配體骨架結構實現，這為在遠端非官能團化的sp³ C?H鍵位點引入sp³結構提供了全新途徑。該策略的普適性與多功能性不僅拓展了鏈行走反應的應用邊界，更開辟了獲取藥物化學目標化合物的非經典逆合成解析路徑。