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馮小明院士Angew：可見光介導手性Lewis酸催化缺電子烯烴的不對稱硅氫化/硅鍺化反應

來源：結構化學CJSC      2025-07-27
導讀：本文通過使用光催化劑和手性Lewis酸協同催化策略完成了缺電子烯烴的對映選擇性硅氫化和鍺氫化反應(53 examples)。其中，9,10-蒽醌作為氫原子轉移(HAT)光催化劑促進Si-H/Ge-H鍵斷裂生成硅/鍺自由基，同時與底物烯烴之間存在π-π相互作用調節對映選擇性。手性雙氮氧/Zn(Ⅱ)配合物(馮催化劑)作為Lewis酸，活化烯烴并提供優異的手性環境。該反應對映選擇性高，適用于多類硅烷和鍺烷化合物。所得手性有機硅化合物通過簡單轉化可生成手性托品酸及其衍生物等藥物中間體。基于光譜實驗、動力學實驗、氘代實驗以及理論計算，提出了可能的反應機理。
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第一作者: 陳曉帆

通訊作者: 曹偉地、馮小明

通訊單位: 四川大學化學學院 

論文網址: https://doi.org/10.1002/anie.202504676

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曹偉地教授: 主要從事不對稱催化、光催化和有機硅化學方面的研究，發展了系列不對稱催化新反應、新方法和新策略，為一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途徑。目前以第一作者或通訊作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊發表SCI論文40余篇，其中應邀撰寫綜述或亮點評述7篇，多篇論文被選為封面論文、VIP論文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等雜志評述，授權中國發明專利2項。

詳見課題組主頁: http://www.scu.edu.cn/chem_asl

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馮小明教授: 主要從事新型手性催化劑的設計合成、不對稱催化反應、手性藥物和生物活性化合物的高效高選擇性合成研究。針對不對稱合成中發展新型優勢手性催化劑、新反應和新策略等核心問題，進行系統深入的研究。以廉價易得的氨基酸為原料，設計合成了多類原創性和特色的優勢手性催化劑和配體，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”面向全世界銷售，目前已催化了70多類重要的不對稱反應。

詳見課題組主頁: http://www.scu.edu.cn/chem_asl

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本文通過使用光催化劑和手性Lewis酸協同催化策略完成了缺電子烯烴的對映選擇性硅氫化和鍺氫化反應(53 examples)。其中，9,10-蒽醌作為氫原子轉移(HAT)光催化劑促進Si-H/Ge-H鍵斷裂生成硅/鍺自由基，同時與底物烯烴之間存在π-π相互作用調節對映選擇性。手性雙氮氧/Zn(Ⅱ)配合物(馮催化劑)作為Lewis酸，活化烯烴并提供優異的手性環境。該反應對映選擇性高，適用于多類硅烷和鍺烷化合物。所得手性有機硅化合物通過簡單轉化可生成手性托品酸及其衍生物等藥物中間體。基于光譜實驗、動力學實驗、氘代實驗以及理論計算，提出了可能的反應機理。

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(1) 過渡金屬催化烯烴不對稱硅氫化反應的現狀和挑戰

手性有機硅化合物廣泛應用于合成化學、醫藥研發、農用化學品及功能材料等領域，過渡金屬催化烯烴的不對稱硅氫化反應是合成該類化合物最重要的方法之一(圖1a)，發展比較成熟，但仍存在一些局限：

硅烷與催化劑的適配性：硅烷取代基的電子和位阻效應對其活性影響很大，導致同種催化劑很難適用于不同種類的硅烷，尤其是三烷基取代硅烷與烯烴的不對稱硅氫化反應，目前報道很少，且取代基效應也導致反應存在區域選擇性。

烯烴底物的局限性：過渡金屬催化烯烴的不對稱硅氫化反應主要適用于富電子烯烴，對于缺點子烯烴，尤其是α,β-不飽和羰基化合物，通常得到烯烴或羰基還原的副產物。目前該領域僅限于環狀缺電子烯烴一例報道（Nat. Commun. 2020, 11, 2904）。

(2) 光催化烯烴不對稱硅氫化反應的現狀和挑戰

光化學的興起為烯烴的硅氫化反應提供了新平臺。在光照條件下，基于硅自由基的烯烴硅氫化反應適用于Si-H，Si-B，Si-Si等多類有機硅化合物以及富/缺電子烯烴，區域專一性得到反馬氏加成產物(圖1b，左)。但由于反應涉及高活性的自由基中間體，立體選擇性控制是一個很大挑戰。目前，已報道的例子僅限于利用手性硫醇催化富電子環外烯烴的不對稱硅氘化反應(圖1b，右)(Nat. Commun. 2022, 13, 4453, Org. Chem. Front. 2023, 10, 1182)。

(3) 光催化劑與手性Lewis酸協同催化缺電子烯烴的不對稱硅氫化和鍺氫化反應

針對上述科學問題，我們發展了光催化劑與手性Lewis酸協同催化體系，基于自由基歷程，實現了α,β-不飽和酰胺的不對稱硅氫化和鍺氫化反應，構建了一系列反馬氏加成的手性有機硅和有機鍺化合物。產物進一步衍生得到多種藥物分子(圖1c)。

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圖1. 過渡金屬催化硅氫化反應和光/Lewis酸協同策略的硅氫化和鍺氫化反應

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本文亮點


(1) 首例光催化缺電子烯烴的不對稱硅/鍺氫化反應。

(2) 催化劑價廉易得，底物普適性好，化學、區域和立體選擇性高。

(3) 為手性托品酸及其衍生物等藥物分子的合成提供了高效新途徑。

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圖文解析


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圖2. 條件優化

以苯乙酸衍生的烯烴A1和二甲基苯基硅烷B1作為模板底物，對反應條件進行優化。通過考察光源、光催化劑、溫度、金屬鹽、配體和底物比例等，確定了最優反應條件：9,10-蒽醌(AQ，10 mol%)和Zn(OTf)?/L3-PrtBu(10 mol%)為協同催化劑，乙腈為溶劑，在-30 ℃和5 W，420 nm，光照條件下反應，以83% 收率和98% ee得到目標產物C1。其中傳統金屬類光催化劑(如Ru/Ir配合物)及二苯甲酮類光催化劑(TXO、XO和FLN)均未能有效催化該反應。而結構相似的醌類光催化劑PQ能以44%收率和96% ee得到目標產物(圖2)。

底物擴展

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圖3. 不對稱硅氫化反應底物擴展

(1) 硅氫化反應

首先對硅氫化反應的底物范圍進行了考察(圖3)。在最優反應下，各種二甲基芳基硅烷(C1-C8)都能以較好的結果得到目標產物(65-83% yield，95-98% ee)，C7收率(16% yield，98% ee)較差的原因可能是Si-H鍵鍵能較高，導致活性較低。苯環上二硅基取代的C8也能順利得到產物(63% yield，92% ee)。單烷基二芳基硅烷或三芳基硅烷(C9-C11)也有不錯的結果(66-77% yield，86-96% ee)。此外，各類三烷基硅烷(C12-C20)都能以中等到優秀的收率和高的對映選擇性得到目標產物(56-82% yield, 92-98% ee)。二氫硅烷類底物(C21-C24)也能順利參與反應(55-82% yield，91-98% ee)。在擴展烯烴時發現，α-苯基上不同取代的烯烴都表現出良好的反應活性，以中等到優秀的收率和優異的對映選擇性轉化為目標產物，其中吸電子取代基的結果稍優于給電子取代基產物(C25-C28 vs. C29-C34)。在使用萘基取代的烯烴時，除了硅氫化產物(C35)外，還得到了烯烴不對稱還原的產物(C35’)。更改Evans基團能以69% yield，90% ee的結果得到產物C36。如果將烯烴α-位芳基更換為甲基，反應活性和對映選擇性明顯降低，證明了蒽醌與烯烴π-π相互作用的重要性。

(2) 鍺氫化反應

除各類硅烷，該催化體系還適用于首例光催化烯烴的不對稱鍺氫化反應，高對映選擇性得到手性鍺化合物(圖4)。相對來說，鍺烷的反應活性高于硅烷，可能是由于Ge-H鍵鍵能低于Si-H鍵鍵能，更容易發生氫原子轉移。

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圖4. 不對稱鍺氫化反應底物擴展

放大量實驗和產物衍生

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圖5. 放大量實驗和產物衍生

首先進行了放大量實驗(圖5a)，該體系能夠在選擇性保持的情況下實現克級規模放大(65% yield, 95% ee)。

隨后進行了產物衍生實驗，產物C1在Yb(OTf)3的催化下，與甲醇發生醇解得到F1，該中間體經LiAlH4還原得到1-羥基-3-硅基產物K1。F1也可以發生Fleming-Tamao氧化反應轉化為β-羥基酸酯G1。經水解、酸化后得到手性托品酸。該中間體進一步轉化可生成山莨菪堿、阿托品等藥物分子。此外，中間體G1和G2還能通過還原反應得到I1和I2，進一步轉化為生物活性分子或藥物分子。

機理研究

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圖6. 機理實驗

通過機理實驗詳細探究了反應歷程(圖6)。(a) 紫外-可見吸收光譜證實僅有蒽醌(AQ)在420 nm處具有特征吸收。(b) 熒光淬滅實驗觀察到烯烴(A1)與硅烷(B1)對激發態AQ的競爭性淬滅現象。(c) 自由基捕獲實驗證明了反應經歷了自由基歷程。(d) 無硅烷條件下僅能回收62%的A1，也證明了烯烴對AQ的淬滅作用。(e) 在氘代實驗中，使用d-B1時產物氘代率僅16%，而添加D2O后氘代率顯著提升且呈劑量依賴性，表明體系中存在的微量水參與反應。(f) 動力學實驗結果表明，反應速率僅與AQ和B1濃度相關，與A1無關。除上述實驗外，反應的量子產率實驗為0.014，排除了鏈式反應機理。通過循環伏安法測得HSiMe2(p-CF3Ph)電勢為 +2.37 V (vs. SCE)，無法被激發態的蒽醌氧化(E(AQ*|AQ·ˉ) = +1.77 V)，從而確定硅自由基的產生經歷直接氫原子轉移過程。

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圖7. 理論計算

理論計算研究進一步闡釋了該催化反應過程(圖7)。光照使基態蒽醌(AQ)首先躍遷至激發單重態(SAQ)，隨后通過系間竄越到達激發三重態(TAQ)。與硅烷發生氫原子轉移(HAT)，生成硅自由基和半醌自由基中間體(AQ-H·)。計算表明，經Lewis酸活化的烯烴底物(A1-[Zn]絡合物)與硅自由基發生加成，形成關鍵的自由基中間體(DInt-3)。隨后的轉化過程涉及AQ-H·與Dint-3之間的單電子轉移(SET)，生成碳負離子中間體，并在水分子的作用下完成對映選擇性控制的質子轉移。弱相互作用分析證實了烯烴苯環與AQ之間的π-π相互作用，這種空間效應是反應的對映選擇性控制的重要因素。

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研究意義與展望


該工作報道了光催化劑與手性Lewis酸協同催化缺電子烯烴的不對稱硅氫化和鍺氫化反應。這種可見光誘導的自由基反應底物普適性好，能夠將各種硅烷和鍺烷高效地轉化為手性有機硅和有機鍺化合物，并展現出優異的化學選擇性、區域選擇性和對映選擇性，為相關藥物和生物活性分子合成提供了重要的手性砌塊。實驗與理論計算闡明了反應機理。這種協同催化策略為缺電子烯烴的不對稱氫官能團化反應提供了新方法，也為手性有機硅和有機鍺化合物的合成和應用研究開辟了新途徑。


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