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第一作者：楊會議、杜海保、白永平

通訊作者：郭碩、丁亞輝

通訊單位：內蒙古大學，南開大學

論文DOI：10.1126/sciadv.adw8408

烯丙基（-CH?-CH=CH?）作為藥物分子中常見的官能團，具有獨特的化學性質和潛在優勢，已經建立了一些用于引入烯丙基替代物或烯丙基官能化反應的合成方法，例如Tsuji-Trost反應，Shibuya丙烯酸氧化，Hosomi-Hakurai反應和烯丙位C-H鍵功能化。含氟烯丙基化合物在抗腫瘤、神經保護及抗輻射等領域的生物活性顯著，如前列腺拮抗劑（Prostate antagonism）、抗雌激素活性（Antiestrogenicactivity）、法尼基轉移酶抑制劑（Inhibition of farnesyl transferase）等均表顯出良好的生物活性。在烯丙位引入五氟硫基的研究中，常因選擇性低、收率不理想以及合成試劑受限引入氯元素等問題而受到阻礙。內蒙古大學郭碩課題基于在五氟硫基化學領域的前期工作（Nat. Commun.2024, 15, 9705; J. Am. Chem. Soc.2025, DOI: 10.1021/jacs.5c09085），開發了新策略，實現了五氟硫基烯丙基模塊的高效合成。

近日，內蒙古大學郭碩研究員和南開大學丁亞輝等人在Science Advances發表論文，他們合作開發了一種離去基團輔助策略快速合成各類五氟硫基（SF₅）烯丙基化合物，部分產物在體內體外均表現出優異的抗腫瘤活性。在該研究中，盡管強親電性的五氟硫基自由基加成在吸電子取代烯烴末端具有自由基極性錯誤匹配問題，但研究者創新性地通過調控離去基團策略，成功實現了五氟硫基自由基的烯丙位引入，順利合成了一系列取代的五氟硫基烯丙基化合物，這一突破填補了末端不飽和五氟硫基化學領域的研究空白，也為復雜含五氟硫基分子的模塊化合成提供了全新方法。最后，合成的含SF₅烯丙基化合物在體內體外展現出優于臨床藥物的抗癌活性，同時一系列機理探究實驗揭示反應機理，為同類反應設計提供理論框架，實現從合成方法到應用價值的閉環。

圖1.背景介紹。圖片來源：Sci. Adv.

在反應探究的起初，基于研究假想通過離去基團實現五氟硫基自由基的光催化加成在對大量離去基團進行研究發現，具有較低鍵解離能（BDE）的離去基團具有良好的反應性能，隨后作者以苯磺酰基取得的烯丙基底物1a與SF₅Cl作為模板底物，對反應條件進行探究。通過對光源、溶劑、溫度等關鍵參數進行條件篩選，發現在365 nm LEDs光照下，將1a與SF₅Cl在乙腈中反應，僅需要一分鐘就能以95%的分離收率獲得五氟硫基取代的烯丙基化合物3a。此外，基于可持續發展的考慮，作者還探究了在綠色光源驅動下即太陽光照射下五分鐘即可獲得91%分離收率的目標產物3a。

在確定了最優條件后，作者對反應底物的普適性進行廣泛探究。對于各類酯基、酰胺、芳基、鹵素和硼酸酯取代的底物，均以良好的收率獲得目標產物。作者還對多數底物在太陽光照射下進行了探究，研究表明均能以良好的收率獲得相應的五氟硫基烯丙基化合物。

圖2. 底物范圍的考察。 圖片來源：Sci. Adv.

此外，該合成策略還適用于多種藥物活性分子的后期官能團化修飾，證明其在復雜分子后期官能化中的價值。為了進一步驗證該反應的潛在應用價值，作者在太陽光下進行了放大實驗。將該反應放大至5 mmol，以1.21克的收率獲得目標產物。此外，作者對部分產物進行了一系列合成轉化，制備了多種高附加值的復雜結構的化合物。其中，苯磺酰基取代的五氟硫基烯丙基產物3a、3e、3ae的不飽和鍵在氧化和Diels-Alder反應中表現出良好的反應性，獲得含環氧、過氧、雙羥基、羥基酮類五氟硫基化合物。

圖3. 藥物分子衍生化及合成應用。 圖片來源：Sci. Adv.

最后，作者進行了自由基捕獲試驗、副產物鑒定分離、量子產率測定、氘代實驗和Hammett實驗進一步對機理進行驗證，研究發現該反應通過自由基加成，離去基團離去的快速鏈增長過程進行。

圖4. 反應可能存在的機理。 圖片來源：Sci. Adv.

最后，作者對幾個藥物衍生的五氟硫基烯丙基進行了體外多種抗腫瘤細胞的研究實驗中表現出優異的抗增殖活性，以及研究了化合物4f和4g對肺腺癌小鼠進行了體內抗增殖活性，一系列的機制研究表明，多種五氟硫基烯丙基化合物具有潛在的抗腫瘤活性，這一發現為含SF₅基團的抗癌藥物研發提供了重要線索。

圖5. 抗癌活性測試。 圖片來源：Sci. Adv.

綜上所述，郭碩等人發展了一種光誘導的“離去基團-自由基協同”的策略，開發太陽光驅動綠色合成工藝，實現SF₅-烯丙基化合物的高效合成（產率>85%，反應時間<5 min），攻克傳統方法步驟冗長、底物受限的難題。其中部分產物展現出優異的抗腫瘤活性，該研究拓展了SF₅基團在藥物化學中的應用前景。

郭碩研究員，博士生導師，鄭州大學獲碩士學位（2013），南開大學獲博士學位（2017），分別在美國印第安那大學（2017-2019）和密歇根大學（2019-2020）做博士后研究。獲得內蒙古自治區杰出青年基金項目，內蒙古自治區“新世紀321人才工程”，內蒙古自治區“英才興蒙”工程團隊；主持國家自然科學基金地區科學基金項目、中央引導地方科技發展資金、內蒙古自治區“高校青年科技英才”項目、多項橫向項目等。近年來，郭碩研究員圍繞含五氟硫基官能團化合物的合成與應用主題開展深入研究，對五氟硫基化試劑的穩定性、反應性及其內在規律性開展了系統研究，建立了多種新穎的合成策略或合成方法，取得了一系列原創性研究成果。近年來在國內外學術刊物上發表多篇SCI論文，包括Nat. Chem.、Nat. Commun.、 J. Am. Chem. Soc.、Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Green Chem.等。

本課題組常年招收師資博士后（https://rsc.imu.edu.cn/bshgz/ldzjs.htm），歡迎有機氟化學方法學感興趣的青年才俊咨詢聯系，請將個人簡歷發送至此郵箱：shuoguo@imu.edu.cn.