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氘標(biāo)記化合物在藥物化學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、化學(xué)科學(xué)、材料科學(xué)、核磁共振氘成像等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，高效氘標(biāo)記技術(shù)的快速發(fā)展使氘代化合物合成成為合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)。例如，藥物分子特定位點(diǎn)的氘代有可能提升藥物的活性、穩(wěn)定性和藥效。目前，已批準(zhǔn)上市的多個(gè)氘代藥物，包括氘代丁苯那嗪、多納非尼、德烏拉伐替尼和VV116。除了藥物開發(fā)，氘代化合物在示蹤研究和動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）機(jī)制研究方面也得到了廣泛應(yīng)用。近年來(lái)近年來(lái)，高效氘標(biāo)記技術(shù)的快速發(fā)展使氘代化合物合成成為合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)，氫氘交換被認(rèn)為是一種理想的氘化手段?；瘜W(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出多種針對(duì)C(sp3)-H鍵進(jìn)行氫氘交換以構(gòu)建C(sp3)-D鍵的方法，主要包括堿催化、金屬催化和光催化等。這些方法為氘代化合物的開發(fā)，特別是氘代藥物分子的合成，提供了有效的策略，推動(dòng)了氘代化學(xué)的發(fā)展。在這些反應(yīng)中，大部分使用了能夠提供氘質(zhì)子的氘源。然而，目前利用碳自由基與氘自由基通過(guò)自由基-自由基交叉偶聯(lián)的方式構(gòu)建C(sp3)-D鍵的方法仍然較少被報(bào)道。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這一具有挑戰(zhàn)性的反應(yīng)，不僅能為氘代化合物的合成提供更多策略，還能為自由基的研究開辟新的方向。電化學(xué)氧化還原是一種有效生成碳自由基和氫自由基的方法。然而，由于這兩種自由基的生命周期較短且陰極與陽(yáng)極之間存在一定的空間距離，電化學(xué)方法耦合兩種自由基的反應(yīng)面臨著很大的挑戰(zhàn)。

硼烷化合物在催化有機(jī)反應(yīng)和構(gòu)建功能化分子方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。閉式硼簇（[closo-B_nH_n]^2-）是結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的多面體簇，具有多個(gè)三角形面和兩個(gè)永久負(fù)電荷。由于電子在硼籠內(nèi)的三維分散，它們表現(xiàn)出芳香性。在氧化條件下，這類硼簇可失去一個(gè)電子，形成自由基陰離子。基于前人的研究，雷愛文/李武團(tuán)隊(duì)與張海波課題組在長(zhǎng)期探究中發(fā)現(xiàn)硼簇發(fā)生氧化后，會(huì)生成硼簇自由基，而這類硼簇自由基具有潛在的攫氫的能力。基于此，作者嘗試使用硼簇作為穿梭器（shuttle）來(lái)實(shí)現(xiàn)電化學(xué)條件下的氫/氘交換反應(yīng)。具體來(lái)說(shuō)，如圖所示，硼簇[B₁₀H₁₀]^2-在電極表面發(fā)生氧化，生成硼簇自由基[B₁₀H₁₀]^?-，隨后[B₁₀H₁₀]^?-可以輕松活化C(sp3)-H/D鍵并捕獲氫/氘自由基形成[closo-B₁₀H₁₀-H/D]^-和相應(yīng)的碳自由基，隨后硼簇將捕獲的氫/氘運(yùn)輸?shù)疥帢O，并在陰極還原釋放，使自由基重新組合，最終實(shí)現(xiàn)氫氘交換。作者猜想硼簇作為一種獨(dú)特的穿梭器，具有攫氫、儲(chǔ)氫、放氫的能力。

電化學(xué)氫氘交換現(xiàn)存的問題以及硼簇作為穿梭器實(shí)現(xiàn)電化學(xué)氫氘交換反應(yīng)

循環(huán)伏安法（CV），原位高分辨質(zhì)譜（HRMS）和原位電子順磁共振（EPR）等實(shí)驗(yàn)結(jié)果都驗(yàn)證了作者以上的猜想與設(shè)計(jì)。特別是使用原位質(zhì)譜來(lái)監(jiān)測(cè)這些轉(zhuǎn)化，成功獲取到硼簇在電流的作用下，逐漸產(chǎn)生[B₁₀H₁₀]^?-和[B₁₀H₁₀D]^-等關(guān)鍵中間體的信號(hào)。同時(shí)，原位EPR的結(jié)果也表明硼簇的自由基可以在電化學(xué)條件下穩(wěn)定存在。綜合上述機(jī)理研究的結(jié)果，本工作提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理。在恒電位電解的條件下，硼簇陰離子[B₁₀H₁₀]^2-首先在陽(yáng)極氧化失去一個(gè)電子，得到自由基陰離子中間體[B₁₀H₁₀] ^?-，繼而與底物的C-H鍵發(fā)生HAT作用，得到碳自由基和[B₁₀H₁₀H]^-中間體，然后[B₁₀H₁₀H]^-在陰極被還原釋放氫自由基（H?）和[B₁₀H₁₀]^2-。同時(shí)，氘代試劑也會(huì)發(fā)生同樣的過(guò)程得到相應(yīng)的碳自由基和氘自由基（D?）。之后底物的碳自由基和氘自由基發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到氘代產(chǎn)物，氘代試劑的碳自由基則和氫自由基偶聯(lián)得到氫化產(chǎn)物，至此完成氫氘交換過(guò)程。陰極釋放出的[B₁₀H₁₀]^2-又重新參與到反應(yīng)的循環(huán)當(dāng)中。

機(jī)理研究

隨后，作者對(duì)底物適用性進(jìn)行了探索。作者開發(fā)的這種方法對(duì)于氨基酸類底物的氫氘交換具有廣泛的適用性，并且即使在存在較大空間位阻的情況下，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件也能夠獲得良好的氘代效果。含酯基和羰基的藥物分子及天然產(chǎn)物也有較好的氘代率，例如，薩利麝香，異丁司特和己酮可可堿等。除此之外，多種具有酰胺類結(jié)構(gòu)的不同生物活性的藥物分子在此反應(yīng)條件下均能獲得良好的氘代效果。這包括具有神經(jīng)保護(hù)和益智作用的阿尼西坦）、具有抗腫瘤活性的苦參堿、有抗蟲效果的吡喹酮、除草劑草萘胺、抗膽堿劑托吡卡胺、抑制劑阿哌沙班，安眠劑扎來(lái)普隆。同時(shí)，作者還實(shí)現(xiàn)了部分藥物的克級(jí)氘代，例如具有抗癌活性的AGI-5198和精神類藥物阿塞那平等。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了該方法的廣泛適用性，能夠適應(yīng)含有不同官能團(tuán)和活性位點(diǎn)的復(fù)雜藥物分子，為藥物的同位素標(biāo)記和后續(xù)的藥效學(xué)研究提供了有力支持。

底物的普適性考察

氘代藥物合成

綜上，雷愛文/李武團(tuán)隊(duì)與張海波課題組共同開發(fā)了一種新型高效的電化學(xué)氘代方法，硼簇作為有效穿梭工具實(shí)現(xiàn)電化學(xué)自由基H/D交換反應(yīng)。利用該方法成功合成了多個(gè)氘標(biāo)記的藥物分子，充分展示了其在藥物開發(fā)和實(shí)際應(yīng)用中的巨大潛力與廣闊前景。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金支持。

李武教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)家高層次青年人才。自2022年開展工作以來(lái)，聚焦催化氘標(biāo)記化學(xué)，以通訊/共同通訊作者身份發(fā)表論文14篇，其中包括：Nature （1篇）、Nat. Catal.（1篇）、Nat. Synth.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（2篇）、 Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）、Nat. Commun.（1篇）等。曾獲武漢英才“優(yōu)秀青年人才”、湖北省優(yōu)秀博士學(xué)位論文等獎(jiǎng)勵(lì)和榮譽(yù)。主要從事：催化同位素標(biāo)記化學(xué)。李武教授聚焦催化氘標(biāo)記化學(xué)，重點(diǎn)探索以氘水為氘源的電催化和納米催化氘標(biāo)記新策略：通過(guò)可控裂解氘水原位生成活性氘物種，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)高選擇性氘標(biāo)記反應(yīng)。開發(fā)的標(biāo)記方法有望降低氘標(biāo)記化合物的合成成本，為氘標(biāo)記化學(xué)更廣泛的應(yīng)用打下物質(zhì)基礎(chǔ)。

論文發(fā)表詳細(xì)情況可參考：ORCID https://orcid.org/0000-0001-7102-4630

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論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-025-01379-6