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（圖片來源：Nature）

芳烴中含有兩個或更多相鄰不同取代基的情況在小分子藥物中普遍存在。因此，發展能夠快速將多樣化的相鄰取代基引入簡單易得前體的反應策略將有利于生物活性化合物類似物的合成，但至今實現這一目標仍具有挑戰性。現有的用于制備相鄰雙官能團化芳烴的方法往往缺乏模塊性、區域選擇性或通用性。最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組、美國默沙東Yue Fu與美國匹茲堡大學劉鵬聯合報道了一種鎳催化的相鄰雙硼化方法。在溫和的反應條件下，高區域選擇性和位點選擇性的在芳烴中引入了兩個不同的含硼基團（Fig. 1）。 歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Nature）

最初，作者意向使用Bpin-Bdan試劑，結合Pd/NBE協同催化來實現芳烴的雙硼化，然而并未得到目標產物（Fig. 2a）。而當使用鎳催化時可以成功實現此過程，且反應在不存在NBE時也可發生，這表明反應與傳統Catellani反應的機理是不同的。通過一系列條件篩選，作者發現當使用芳基三氟甲磺酸酯1a (1.0 equiv), Bpin-Bdan (1.5 equiv), Ni(cod)? (10 mol%), PPhCy? (30 mol%)、DABCO (3.0 equiv)，在環己烷溶劑（0.25 M）中70℃反應可以以高達97%的產率得到雙硼化產物3a（Fig. 2b）。此外，當作者將芳基三氟甲磺酸酯替換為芳基鹵化物時并未得到雙硼化產物。作者推測三氟甲磺酸根陰離子可能在鎳催化中起著關鍵作用，當加入TIPS-OTf時產率可顯著提高。此外，該方法不僅適用于芳基氯化物，相應的芳基溴化物在相同條件下也能以中等產率得到目標產物（Fig. 2c）。

（圖片來源：Nature）

在得到了最優反應條件后，作者對各類芳基三氟甲磺酸酯底物的兼容性進行了研究（Fig. 3）。實驗結果表明，該反應對不同底物具有良好的兼容性，以32-90%的產率得到相應的雙硼化產物3a-3z, 3aa-3ak。其中不同取代位點（鄰、間、對位及多取代）的芳基三氟甲磺酸酯均能高效參與反應。通過反應條件的微調可有效消除微量水分的影響，從而抑制副產物生成并提升目標產物收率。研究還發現取代基類型會顯著影響區域選擇性，如間位甲基取代底物優先在C6位點反應，而間位連有吸電子基團的底物則傾向于選擇C2位點反應。值得注意的是，該反應對一系列官能團（氟、三氟甲基、硅基、醚、酯基、羰基以及氮雜環等）均表現出優異的兼容性（產率47-85%），并可以成功應用于復雜藥物分子（如estrone, ezefmibe等，產率32-74%）。 

（圖片來源：Nature）

此外，作者還將該鎳催化體系拓展至芳基氯代物的雙硼化反應（Fig. 4）。實驗結果表明一系列芳基/雜芳基氯代物均可高選擇性地發生轉化，以12-86%的產率得到相應的雙硼化產物5a-5v。該轉化對游離羥基、脲、酰胺及羧基等活性基團均保持良好耐受性。特別值得關注的是，二氯代底物能高效實現四硼基化修飾。此外，多種生物活性分子衍生物如維生素E、吲哚美辛等也能順利參與反應（產率30-70%），證明了該鎳催化雙硼化策略的普適性和實用性。 

當作者采用空氣穩定型Ni(cod)DQ為催化劑時，仍可以以較高的效率實現轉化，提高了該方法的可操作性，可以使反應無需手套箱即可進行（Fig. 5a）。此外，該方法成功實現克級規模反應，證明了其實用性。值得注意的是，作者利用多得到的產物3o不僅可以實現雙硼基的同時氯化和氧化，還可以分別實現轉化。由于Bpin比Bdan活性高，因此可以通過兩步過程分別實現兩個含硼基團的炔基化-芳基化、芳基化-羥基化、羥基化-芳基化、氫-氯化、雜芳基化-溴化、烷基化-氟化、烷基化-胺化以及烯丙基化-硒化等過程（Fig. 5b）。此外，作者還將該方法可以實現2-芳基丙酸類生物活性分子的高效構建（Fig. 5c）。相較于傳統多步合成路線（通常需5~7步），該方法僅需一步即可從商品化芳基氯代物制備差異雙硼中間體，再通過靈活的后修飾，可以快速合成6種2-芳基丙酸衍生物，顯著提升了合成效率。 

（圖片來源：Nature）

為了深入理解反應機理，作者進行了一系列控制實驗（Extended Data Fig. 1）。并得出如下結論：1）反應中不涉及自由基路徑；2）反應的關鍵中間體是芳基-Ni(II)絡合物22；3）KIE實驗表明C-H斷裂不是反應的決速步驟；4）以己烯基三氟甲磺酸酯或氯化物為起始原料時可以得到原位偕二硼化產物24。 

（圖片來源：Nature）

最后，作者通過DFT計算得出反應首先通過S_NAr型氧化加成，σ鍵復分解、插入去芳構化，以及1,2-Bdan遷移和去質子和再芳構化得到雙硼產物。其中空間效應是決定區域選擇性的重要因素。該反應的位點和區域選擇性可能是由硼基與鎳催化劑之間的空間相互作用所控制（Extended Data Fig. 2）。 

（圖片來源：Nature）

董廣彬、Yue Fu與劉鵬課題組聯合開發了一種鎳催化芳基三氟甲磺酸酯和芳基氯化物的差異性雙硼化反應。該反應能夠在溫和條件下實現對相鄰兩個不同位點區域選擇性引入兩個不同的含硼基團。反應展現出優異的化學選擇性，且兩個硼基可以以模塊化的方式分別轉化為多種不同的官能團。機理研究表明，該反應涉及一個非常規的反應路徑，包括去芳構化的雙硼化物種的形成和1,2-硼遷移。

文獻詳情：

Modular arene functionalization by differential 1,2-diborylation

Jingfeng Huo, Yue Fu*, Melody J. Tang, Ya Su, Shengkun Hu, Peng Liu*, Guangbin Dong*

Nature,2025

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09284-5

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