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過渡金屬催化的不對稱氫化因其高效、易于工業化的優點，被廣泛應用于手性化合物合成。近幾十年來，銠、釕、銥、鈀等稀有金屬催化劑取得了顯著成果。然而，這些金屬儲量有限、價格昂貴、毒性較大，嚴重限制了其在工業生產中的廣泛應用。

針對這些挑戰，近期研究重點轉向利用地球儲量豐富的豐產金屬（如鐵、鈷、鎳、銅）作為經濟、易得且低毒的替代催化劑。盡管取得了顯著進展，但與稀有金屬體系相比，這些催化劑的活性普遍較低，且尚未實現工業化應用。因此，提升其催化效率成為亟待解決的核心問題。上海交通大學張萬斌教授團隊近年來一直致力于在豐產金屬催化不對稱氫化反應的研究，發現反應中存在催化劑與底物之間弱吸引相互作用的協同催化效應，據此成功開發了一系列高效的金屬催化不對稱氫化（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nat. Commun.2018, 9, 5000; Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505;J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 25312; Ru: J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25312; Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nat. Chem.2022, 14, 920;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990;Nat. Commun.2024, 15, 5482;J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 342; Co: Angew.Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Cu: Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202416313），通過精確調控底物與催化劑間的弱非共價相互作用，特別是CH/π···HC/π和CH···O/N相互作用來優化催化反應過程。如在手性配體中引入叔丁基（tBu）基團，成功穩定了過渡態，顯著提升了地球豐產金屬催化不對稱氫化的反應活性，該方法有效利用了多重吸引色散作用（MADI）。

在底物中選擇性引入保護基團是很多催化轉化中的一種有效的常用策略，既可精準調控化學選擇性，又能大幅提升催化效率。近日，該團隊成功開發出一種調控底物保護基策略，實現了環外α-亞烷基琥珀酰亞胺的不對稱氫化反應。通過密度泛函理論（DFT）計算結合動力學實驗，系統探究了保護基對催化性能的影響機制。結果表明，保護基與催化劑之間的弱非共價相互作用在催化活性中發揮關鍵作用，且二者呈現出正相關。特別是在使用tBu作為保護基時，催化體系展現出優異的活性與對映選擇性，表現出顯著的優勢。該研究不僅為理解非共價相互作用在不對稱催化中的作用機制提供了新的視角，也凸顯了該策略在推動綠色可持續催化向工業化轉化方面的潛在潛力（圖1）。

圖1 手性琥珀酰亞胺衍生物及其合成方法

為研究催化劑-底物弱非共價相互作用與催化活性的關聯性，作者選用了帶有遠端N-保護基的α-亞烷基琥珀酰亞胺類底物。這些保護基遠離不飽和雙鍵位置，可最大程度降低其對映選擇性的影響。在進行密度泛函理論（DFT）計算之前，作者首先評估了氫化反應的可行性，并確定了關鍵過渡態結構。

在確定了最優反應條件后，作者進一步探究反應機理與決速步驟，以明確DFT計算所需的關鍵過渡態（圖2）。首先，通過氘代標記實驗確定了α-亞烷基琥珀酰亞胺還原的兩個氫全部來源于氫氣。反應級數實驗進一步證實反應對氫氣壓力呈一級關系，對底物濃度呈零級關系。綜合實驗結果推測可能的反應機理：第一步是Ni-H復合物的負氫對α碳的直接加成（無需H₂直接參與），而后續直接依賴氫氣壓力的氫解步驟被確認為反應的決速步。

圖2機理實驗

在最優反應條件和反應機理研究的基礎上，作者系統性地研究了N-保護基對催化劑-底物間弱非共價相互作用的影響（圖3）。作者采用DFT計算（過渡態 TS2a 和TS2a1–4(R)）和動力學實驗，分析了帶有支鏈（N-tBu、N-iPr）、直鏈（N-nPr、N-Et）以及小體積（N-Me）保護基的底物。結果顯示，引入更大支鏈的N-tBu保護基使相互作用能顯著增加2.0 kcal/mol，反應轉化率也提升至13.2%/h。這一趨勢與DFT計算所得的催化劑-底物間非共價相互作用能的變化一致。這些結果明確建立了相互作用強度與催化效率之間的正相關關系。此外，作者通過控制實驗排除了另一種可能性：即催化活性的提升源于大位阻保護基在底物或產物強極性官能團附近產生的空間位阻效應，該效應抑制了競爭性配位。

圖3N-保護基效應的反應機理與動力學分析

進一步地，過渡態TS2a(R) (tBu) 與 TS2a4(R) (Me) 的結構分析揭示了豐富的弱非共價相互作用（圖4）。這一發現證實了 N-tBu 體系中存在更廣泛的弱非共價相互作用網絡，與其增強的反應活性相符。進一步的能量分解分析 (EDA) 定量表明，TS2a(R) (tBu) 中的弱非共價相互作用比 TS2a4(R) (Me) 強 2.0 kcal/mol（?42.6 vs. ?40.6 kcal/mol），顯著突出了弱非共價相互作用對催化活性的關鍵調控作用。

圖4TS2a(R) (tBu) 和TS2a4(R) (Me)的結構

在優化反應條件的基礎上，作者考察了該催化體系的底物適用范圍（圖5）。一系列N-tBu保護的底物被高效轉化為相應的手性琥珀酰亞胺產物，具有優異的對映選擇性（94–99% ee）和高產率（最高達99%）。其中，2-萘基底物（1t）表現出最高的對映選擇性（99% ee）。此外，烷基取代的底物（1u–w）也順利發生加氫反應，得到產物2u–w，產率為94–99%，對映選擇性為95–98% ee。

圖5底物范圍

為了進一步評估該反應的實用性，作者在克級規模上以底物/催化劑比例（S/C = 4000）進行了催化氫化（圖6a）。使用過量的 Ni(OAc)₂·4H₂O，模版底物1a 以 97% 的收率和 95% ee 轉化為 2a，其催化效率超越了在類似轉化中使用的稀有金屬體系（S/C ≤ 2000）。隨后，作者探究了手性琥珀酰亞胺的各種應用與轉化。包括手性抗驚厥抑制劑3（收率99%，94% ee），抗病毒藥物2x（收率98%，94% ee），手性抗驚厥抑制劑4（收率 80%，98% ee），人白細胞彈性蛋白酶抑制劑6（收率 87%，90% ee），手性 3-芐基吡咯烷 8（收率71%，94% ee）， RIPK1 抑制劑 11（收率 67%，>99% ee）等（圖6b-c）。

圖6克級規模反應及產物的衍生應用研究

為了探究該鎳催化不對稱氫化反應的催化循環機理，作者進行的DFT計算（圖7）。該催化循環始于中性鎳氫二膦配合物I與底物1a 的配位，形成中間體II。隨后發生負氫遷移，該過程經歷兩個競爭性的過渡態TS1a(S) 和TS1a(R)，形成中間體III。接著，氫氣配位到III 上生成物種IV，IV 通過速率決定步驟和對映選擇性決定步驟的過渡態TS2a 釋放產物2a，并再生出活性催化劑I。計算得出的R- 和S- 路徑之間的ΔΔG? 值為 -2.7 kcal/mol，對應 98% ee 的對映選擇性，這與實驗結果 97% ee 高度吻合。該分析突顯了過渡態 TS2a(R) 在決定對映選擇性中的關鍵作用。

圖7可能的機理及關鍵過渡態的DFT計算

對TS2a(R)和TS2a(S)進行的能量分解分析（EDA）表明，其對映選擇性來源于不同的關鍵因素（圖8）。雖然強相互作用能之和（E_Ele、E_Ex和 E_Orb）以及變形能之和（E_Dist(cat)和 E_Dist(sub)）有利于S-產物的形成，差值達 2.1 kcal/mol（TS2a(R)為 -207.7 kcal/mol vs. TS2a(S)為 -209.8 kcal/mol），但 TS2a(R)中更強的弱非共價相互作用（TS2a(R)為 -42.6 kcal/mol vs. TS2a(S)為 -39.0 kcal/mol）將總相互作用能差異縮小至 -1.5 kcal/mol。這一轉變最終有利于 R-產物的形成。

圖8TS2a(R)和TS2a(S)的EDA分析

綜上所述，本研究突顯了增強α-亞烷基琥珀酰亞胺類底物與鎳催化劑之間弱非共價相互作用在催化反應中所起的重要作用。通過在底物中引入大位阻的N-保護基團，催化活性得到顯著提升（S/C = 4000）。DFT計算與動力學實驗證實，這些弱非共價相互作用的強度與催化效率呈相關。機理研究進一步闡明該催化循環經歷α-氫加成與速率決定步驟β-氫解離的分步過程，而R-構型過渡態中增強的弱非共價相互作用為高的對映選擇性提供了合理解釋，也為催化劑性能表現建立了理論依據。

該成果近期發表于Angew. Chem. Int. Ed.上，上海交通大學化學化工學院博士生蔡新紅為該論文的第一作者，博士生羅亦聰提供了理論計算支持，上海交通大學張萬斌教授、陳建中副研究員為該論文的通訊作者。

張萬斌，上海交通大學講席教授，國家重點研發計劃項目負責人。張萬斌教授長期從事不對稱催化和藥物及其關鍵中間體的高效合成方法研究。主持國家重點研發計劃項目、國家重大新藥創制專項、國家自然科學基金委重大、重點及面上項目以及上海市科委、教委和經信委重大和重點科研項目等。相關研究成果已發表包括Science、Nat. Chem.、CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在內的SCI論文300余篇，獲得授權發明專利50余項。在此基礎上實現了貝達喹啉、青蒿素、瑞德西韋、布立西坦、薄荷醇、香芹酮和系列檀香等手性藥物和香料工業化合成的關鍵技術突破，多項成果獲得工業化應用。入選寶鋼優秀教師特等獎、國家“萬人計劃”教學名師、中國化學會會士，上海領軍人才和上海市優秀學術帶頭人。曾獲國家自然科學二等獎，上海市自然科學獎一等獎、中國產學研合作創新成果獎一等獎和上海市產學研合作優秀項目獎特等獎等多項獎勵。

張萬斌教授課題組一直致力于新型手性配體和催化劑的設計合成和應用，以及高效不對稱催化反應的開發。與此同時，課題組還與工業界緊密合作，將開發的手性配體、催化劑以及高效不對稱催化反應應用于手性藥物、手性香料及其關鍵中間體的可工業化高效合成。

張萬斌課題組主頁：http://wanbin.sjtu.edu.cn/

文獻詳情：

Enantioselective Nickel-Catalyzed Hydrogenation of α-Alkylidene SuccinimidesEnabled byWeak NoncovalentInteractions

XinhongCai, Yicong Luo, Jianzhong Chen,* and Wanbin Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64,e202510401.

https://doi.org/10.1002/anie.202510401

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