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云南大學金毅/哈工大(深圳)宋利娟Advanced Science:水催化亞砜葉立德和烯烴的解構環丙烷反應

來源:化學加APP      2025-06-06
導讀:近日,云南大學金毅課題組與哈爾濱工業大學(深圳)宋利娟課題組合作,在Advanced Science(《高級科學》雜志)報道了水催化亞砜葉立德和烯烴的解構環丙烷反應實驗與DFT研究。在本研究中,作者發展了一種水催化的解構性質子轉移環丙烷化反應,該反應以亞砜葉立德和烯烴為原料,在簡單溫和的條件下進行,合成了1,1-二取代環丙基酮類化合物,并輔以DFT理論探討其機制,詳細機理分析揭示了水分子參與質子轉移的反應機理。此外,DFT計算闡明了水分子還是實現選擇性的根源。

正文

環丙烷獨特的結構特征和反應活性長期以來一直是有機化學領域的研究重點。這種具有高度環張力的三元碳環結構能夠與親核試劑、親電試劑以及自由基化合物發生多種反應。此外,環丙烷的構象剛性特征及其取代基在空間排列上的高度定向性,使其成為藥物化學研究中至關重要的藥效團結構單元。在有機合成中,烯烴的環丙烷化反應是構建環丙烷骨架最常用的方法之一。而傳統的烯烴直接環丙烷化方法無法修飾烯烴α-碳或β-碳上的官能團。近年來,通過開環反應實現環烷烴衍生物解構的方法已成為有機合成中極具吸引力的骨架躍遷策略。基于以上骨架躍遷策略,作者提出了一種通過"閉環-開環-閉環"策略實現的解構性環丙烷化反應,該反應能夠實現官能團從一個碳骨架向烯烴α-β-碳的遷移,從而達成環丙烷化合物的區域選擇性合成。具體過程如下:(1)烯烴首先通過[2+2]環加成反應形成高張力環丁烷中間體,該張力為后續反應提供驅動力;(2)環張力促使環丁烷發生開環,在此過程中鍵的重排引發官能團遷移,并通過區域選擇性調控決定官能團遷移方向;(3)開環中間體經由水介導的質子穿梭過程進行親核取代,重新形成環狀結構,最終將官能團高區域選擇性地定位至烯烴的αβ位。值得注意的是,水分子在該過程中作為質子轉移試劑,實現了對解構中間體的質子遷移(1)。 

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1. 烯烴的環丙烷化策略。

作者最初嘗試在DMSO溶劑中使用H2O,通過亞砜葉立德1a和烯烴2a實現了解構性質子轉移環丙烷化反應。當反應在100℃下進行12小時后,成功獲得了預期的11-二取代環丙基酮3a,產率為50%。基于這些結果,作者進一步優化了反應條件。增加水的用量顯著提高了產物產率。當使用DMSO/H2O11)作為溶劑時,產物的產率達到78%。溶劑篩選實驗表明,DMSO/H2O11)是最佳溶劑體系;相比之下,單獨使用H2O0.5 mL)作為溶劑仍可獲得75%的產率。DMSO不僅能提高反應溶劑的沸點,還能確保反應體系的均相條件。值得注意的是,在沒有H2O存在的情況下無法獲得產物3a。通過條件優化,確定最佳反應溫度為100℃。將亞砜葉立德的用量增加至1.2當量并未提高產物的產率。當用CH3COOHCH3CH2OH替代H2O時,目標產物的產率有所降低(Table 1)。 

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在優化反應條件下,作者系統考察了亞砜葉立德與缺電子烯烴的適用范圍。首先測試了一系列烯烴底物,發現該反應對不同取代丙烯酸酯均表現出良好的兼容性,相應環丙烷產物的產率較高。通過研究取代基的電子效應發現不同碳鏈長度的烷基取代基均能順利反應并獲得良好產率,但含吸電子基團取代的苯環取代基的產率更高。值得關注的是,N,N-二甲基丙烯酰胺和3-氧代-3-苯基丙烯作為底物時也表現出良好的反應性。進一步研究發現,該反應對非羰基取代的缺電子烯烴同樣適用:丙烯腈和苯基乙烯砜作為底物時,均能以可接受產率獲得目標產物。含額外烯烴基團和額外羰基的底物仍能得到目標產物。含活潑亞甲基的烯烴能選擇性地生成目標產物,且亞甲基未發生轉化。此外,含DL-薄荷醇和膽固醇結構的烯烴也能以中等產率順利得到目標產物(Table 2)。 

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接下來,作者考察了多種亞砜葉立德的適用范圍。研究發現,不同位置單取代的亞砜葉立德在最優條件下均能順利反應。無論是給電子基團還是吸電子基團取代的亞砜葉立德都具有良好的反應性,能以中等至良好的產率轉化為目標環丙烷產物。值得注意的是,與給電子基團相比,吸電子基團取代的亞砜葉立德表現出更高的反應產率。特別是硝基和氰基取代的亞砜葉立德同樣能以良好產率獲得環丙烷產物。呋喃、噻吩和萘取代的亞砜葉立德均表現出良好的兼容性。然而,烷基亞砜葉立德的反應效果相對欠佳,僅以59%的產率得到相應產物(Table 3)。

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為探究反應機理,作者進行了一系列控制實驗。首先進行了同位素標記實驗。亞砜葉立德1aD2O中的核磁氫譜顯示,羰基α位C-H鍵發生了完全的D/H交換,證實了水相亞砜葉立德的可逆水合過程。在D2O/H2O1:1)體系中觀測到1:2D/H比例,表明反應存在一級動力學同位素效應。當改用D2O作為反應溶劑時,得到氘代產物和氘代副產物。競爭性動力學同位素效應實驗表明,水分子加成中間體時表現出正常的二級動力學同位素效應,并伴隨不可逆的sp3sp2的雜化轉變。平行同位素實驗證實,水加成步驟并非催化循環的決速步。將模版反應分別在H2OD2O中反應1小時后,混合物的核磁氫譜顯示亞砜葉立德的CH3基團發生顯著D/H交換。反應過程監測發現主產物3a的生成先于副產物3a',表明動力學上更傾向于形成主產物。值得注意的是,當用其他亞砜葉立德替代時反應不能進行。同時,α位帶有取代基的亞砜葉立德和非末端烯烴均無法獲得目標產物(圖2)。

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2機理研究

基于上述實驗結果,作者提出了一種水分子催化的亞砜葉立德與烯烴發生解構性質子轉移環丙烷化反應的可能機理。亞砜葉立德1a與苯丙烯酸酯2a Michael加成反應生成中間體I。該中間體隨后對苯甲酰羰基進行分子內親核進攻,形成兩性離子環丁烷中間體II。隨后,中間體II在醇鹽作用下發生環丁烷開環,形成中間體III。反應過程通過水介導的1,3-質子轉移實現中間體III中間體IV變,隨后經歷第二次質子轉移生成中間體V。最終通過分子內環化形成環丙基酮3a并釋放DMSO。水分子介導的質子轉移促進了兩個羰基間碳負離子中間體的形成,這一關鍵步驟驅使反應選擇性地進行環丙烷環合,而非通過羰基反應性形成二氫呋喃衍生物。高分辨質譜成功捕獲了不同的氘代中間體(圖3 

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3反應機理

機理計算研究

為深入驗證所提出的反應機理,作者進行了DFT計算。計算結果表明:水分子輔助形成環丁烷中間體的過程在能量上比直接生成環丙烷產物更為有利。該反應以通過過渡態TS1Michael加成作為決速步(活化能壘為20.8 kcal mol?1),隨后經歷13.9 kcal mol?1的低能壘,完成苯甲酰羰基的分子內親核加成,形成四元環中間體int3。值得注意的是,競爭路徑中通過傳統三元環過渡態TS2R生成副產物的能壘更高(16.8 kcal mol?1)。理論計算證實,環丁烷路徑的優勢源于過渡態中更強的氫鍵相互作用——水分子與羰基氧的鍵距縮短至1.7 ?。特別重要的是,無水條件下環丁烷路徑的活化能(10.0 kcal mol?1)反而高于環丙烷路徑(8.4 kcal mol?1),導致選擇性反轉與傳統反應結果一致。這些發現充分證明:氫鍵相互作用是調控該反應選擇性的關鍵因素(圖4 

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4.含水(TS2RTS-by)和不含水(TS2R-ATS-by-A)的過渡態對比

為進一步驗證該方法的合成應用價值,作者實現了1-苯甲酰基環丙烷-1-甲腈的克級連續流動合成。為充分展示產物的衍生化潛力,作者以1-苯甲酰基環丙烷-1-甲腈為底物開展了系列轉化實驗:(1)通過有機催化Cloke-Wilson重排反應轉化為2,3-二氫呋喃衍生物;(2)采用NaBH4選擇性還原獲得β-羥基腈;(3)醇解反應得到酯類環丙基酮;(4)水解反應制備羧酸。所有轉化均順利進行,充分證明了本方法產物的合成應用價值(圖5 

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5克級連續流動合成與官能團化研究。


總結

在這項工作中,作者成功開發了一種水催化亞砜葉立德與烯烴的解構性質子轉移環丙烷化反應。該反應以亞砜葉立德和烯烴為起始原料,在溫和條件下高效構建1,1-二取代環丙基酮類化合物。通過控制實驗和DFT計算研究,成功闡明了水分子參與質子轉移的反應機理。值得注意的是,該方法可適用于連續流動合成,為工業化應用提供了重要途徑。

這一研究成果發表在Advanced Science,云南大學藥學院的于祥林博士為該論文的第一作者,云南大學藥學院的金毅研究員和哈爾濱工業大學(深圳校區)理學院的宋麗娟教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金,云南省自然科學基礎項目基金,廣東省自然科學基金等基金的支持。

文獻詳情:

Water-Catalytic Deconstructive and Proton Transfer Cyclopropanation of Sulfoxonium Ylide with Olefin 
Xianglin Yu, Liuting Huang, Haiyue Yang, Lijuan Song, Yi Jin 
Adv. Sci. 2025 
https://doi.org/10.1002/advs.202502430
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