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協和藥生所付海根課題組:亞胺還原酶催化的遠程立體控制實現環己亞基軸手性胺的對映發散性合成

來源:化學加APP      2025-05-29
導讀:手性胺類化合物因其立體結構的多樣性,在藥物化學、天然產物合成及生物活性分子構建中占據重要地位(圖1)。除傳統的中心手性胺外,軸手性胺因其獨特的立體空間構象,在現代藥物研發中展現出日益重要價值。其中,環己亞基取代胺由于其雙鍵構象受限而表現出獨特的軸手性特征,在藥物設計中展現出巨大潛力,典型代表如治療神經性疼痛的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑。

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目前光學純環己亞基手性胺的合成仍主要依賴傳統的手性拆分,其不對稱合成面臨的挑戰包括:一方面,由于四個手性相關基團分布在手性軸的兩端,空間距離較遠,傳統小分子催化劑難以實現有效的遠程立體化學控制;另一方面,同時高效制備RS兩種構型的軸手性胺也極具挑戰。近日,中國醫學科學院/北京協和醫學院醫藥生物技術研究所付海根課題組利用亞胺還原酶(IREDs)成功實現了環己亞基軸手性胺的高效不對稱合成(圖1)。研究團隊通過篩選和優化一對立體選擇性互補的IREDs,建立了對映發散性合成策略,以最高99%的產率和優異的立體選擇性(R/S比例達99:11:99 er)精準構建了目標手性分子,為環己亞基軸手性胺的定向合成提供了高效、綠色的生物催化途徑。

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1.生物催化合成軸手性環己軸手性圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed

作者以亞芐基環己酮(1a)與烯丙胺(2a)為模型底物,通過、隨后采用純酶驗證的方法,發現IRED-08IRED-15可催化模板反應并80%收率和99:1er生成(R)-3IRED-27則以84%產率和1:99er生成(S)-3隨后通過系統優化反應條件,可將IRED-08IRED-15的產率分別提升至91%94%IRED-27的產率提升至97%,同時均保持高立體選擇性(圖2)。

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2模板反應篩選與優化圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed

在獲得對映互補的IREDs,作者對該體系的底物適用范圍展開探索。對于胺供體而言,多種一級胺,包括短鏈胺(3-4)、取代芐胺(5-14)和雜環(15-17)等均能高效生成相應的軸手性胺產物,且具優異對映選擇性(產率最高可達99%er最高可達99:11:99,體系對于二級胺或芳香胺則兼容性較差。在考察亞芐基環己酮類底物時,作者發現部分底物在水相體系中溶解性較差,導致反應產率降低。通過引入非離子表面活性劑TPGS-750-M,顯著提高了疏水性底物的溶解度,使反應效率大幅提升。優化后的體系可兼容多種取代基(芳基、烷基、烯基、炔基)的4-亞甲基環己酮,能以良好至優異的產率和對映選擇性得到目標產物(18-30,圖3。此外,作者還選取代表性化合物展開克級制備反應,進一步驗證了IREDs催化體系合成潛力。

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3底物范圍拓展。圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed

最后,作者通過蛋白晶體學研究與分子對接實驗,揭示了IRED遠程立體選擇性的機理基于晶體結構的對接結果顯示,對于(R)-選擇性IRED-15而言,前手性亞胺底物31的苯基嵌入由M214W210M179S235V125形成的疏水口袋,烯丙基位于L176M239之間的空腔,該結合模式使底物31pro-R構象si-面接受輔酶NADPH的氫負轉移,從而生成(R)-3。對于(S)-選擇性IRED-27而言,前手性亞胺中間體31苯基結合于W274M233P118構成的疏水口袋烯丙基定向于F172M116形成的空腔底物以pro-S構象re-面接受氫負轉移,生成(S)-3簡而言之,酶活性口袋對前手性亞胺中間體31反應構象特異性結合是實現遠程立體控制的關鍵因素。此外,定點突變實驗發現D172N突變(IRED-15)和Y165F突變(IRED-27)均導致酶活顯著喪失,表明D172IRED-15)和Y165IRED-27IREDs催化循環中作為關鍵質子供體的發揮重要作用

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4結構及機理解析圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed

本研究建立了一種高效、對映發散的生物催化方法用于環己亞基軸手性胺的不對稱合成。本文通過篩選獲得立體選擇性互補的IREDs酶,成功實現了目標產物的高效合成,為這類獨特手性骨架在藥物化學和材料科學中的應用奠定了基礎。相關成果在Angew. Chem. Int. Ed.上發表,協和藥生所研究生李可庭、上海有機所劉臻為本文的共同一作,上海有機所林亮、房鵬飛協和藥生所付海根研究員為共同通訊作者。

文獻詳情:

Imine Reductase-Catalyzed Remote Stereocontrol for Enantiodivergent Synthesis of Cyclohexylidene-Based Axially Chiral Amines. 
Keting Li,+ Zhen Liu,+ Bin Wang, Ling Huang, Luyao Yu, Zitian Zhou, Liang Lin,* Pengfei Fang,* Haigen Fu*.
Angew. Chem. Int. Ed., 2025
https://doi.org/10.1002/anie.202500572
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