正文
在自然體系中,細胞色素P450酶通過Fe(IV)=O中間體可實現(xiàn)烷的C–H鍵活化,但大多最終形成氧化產(chǎn)物,如醇、酮等。這是因為鐵氧物種傾向于發(fā)生“O-rebound”過程,導致烷基自由基迅速被氧化,難以與其他分子偶聯(lián)形成C–C鍵。如何利用酶的Fe(IV)=O強攫取烷的氫的能力形成烷基自由基活性中間體,同時不被氧化十分困難,因為“O-rebound”過程的速率常數(shù)通常大于1010s-1。
為突破這一難題,研究團隊借鑒P450酶活性位點結構和前期仿酶研究的工作(Science, 2021, 374, 77-81),設計了含硫仿生配體(BCMOM)與鐵配位形成活性中心,可以顯著降低高價鐵氧的電勢,從而有效抑制氧反彈路徑,使生成的烷基自由基逃逸并順利與醌類或雜芳環(huán)發(fā)生偶聯(lián)反應,實現(xiàn)非氧化性的C–H官能團化。
圖1. 以烷為烷基化試劑的仿生烷基化反應過程
該反應體系以過氧化氫為氧化劑,在乙腈/水混合溶劑中、80 ℃氮氣氣氛下進行,條件溫和。只需2當量烷即可實現(xiàn)與1,4-萘醌、吡啶、喹啉等分子的高效偶聯(lián)。利用Fe(IV)=O自由基陽離子親電性特點,選擇性斷裂惰性電子密度高的C(sp3)–H鍵。反應對底物的適應性廣泛,涵蓋了酮類、羧酸、酯、腈、醇、胺及多種雜芳環(huán),且在多個藥物分子及天然產(chǎn)物中間體上表現(xiàn)出良好的后期修飾能力。
圖2. 多種烷烴底物在1,4-醌C–H鍵烷基化反應中的適用性展示
圖3. 含氮雜芳環(huán)的烷基化反應底物范圍
除了實現(xiàn)線性分子的C–C鍵構建外,該催化體系還可用于烷基胺與1,4-醌類底物的環(huán)化反應,一鍋法構建1,2,3,4-四氫喹啉、氮雜蒽酮等重要雜環(huán)結構。該類反應中,胺基與醌先發(fā)生反應,隨后在氧化條件下分子內(nèi)發(fā)生碳-碳偶聯(lián),合成路線顯著簡化。
圖4. 不同胺底物參與1,4-醌類化合物烷基化環(huán)化反應的應用展示
此外,作者展示了該體系在多種藥物相關結構中的應用,如一步構建抗乙肝候選藥物結構、Rhinacanthin類天然產(chǎn)物中間體等,體現(xiàn)出良好的實際合成價值。
圖5. 以較少步驟高效合成已知重要目標分子
總結
該研究工作展示了一種獨特的仿生鐵催化體系,不僅實現(xiàn)了對烷C–H鍵的精準轉化,還規(guī)避了傳統(tǒng)方法中對貴金屬、大量底物或苛刻條件的依賴。其策略具有良好的擴展性和實用性,有望在藥物合成、材料修飾及天然產(chǎn)物衍生化等領域得到廣泛應用。該仿生鐵催化體系,具有P450酶高效攫取烷碳-氫鍵的特性,但同時避免了被氧化,為烷實現(xiàn)多樣性的官能團化反應奠定了基礎。
這一成果近期發(fā)表在Nature Communications 上,南京師范大學韓維教授為論文通訊作者,碩士生周璐璐、蔡恒睿、博士生謝東和孫康康博士為共同第一作者。特別感謝國家自然科學基金委、江蘇省青藍工程和南京師范大學的經(jīng)費支持。
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