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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

目前，已知有超過50種植物來源的單萜生物堿天然產(chǎn)物，它們具有共同的保守的氮雜雙環(huán)[4.3.0]骨架，但在立體化學構型及氧化修飾模式上存在差異（Figure 1A）。其中，備受關注的化合物是Incarvillateine（1），該分子展現(xiàn)出強效鎮(zhèn)痛活性，且是傳統(tǒng)中藥野生植物角蒿（Incarvillea sinensis）的活性成分。針對Incarvilline（2）其結(jié)構緊湊但立體化學復雜的雙環(huán)核心，目前已開發(fā)了多種合成策略（Figure 1B）。在首例不對稱合成中，Kibayashi課題組（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16553.）利用環(huán)戊烯酮（7）的分子內(nèi)Heck偶聯(lián)反應構建了哌啶環(huán)。隨后，Bergman與Ellman課題組（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6316.）開發(fā)的合成路線則依賴銠催化的非對映選擇性C?H活化生成環(huán)戊烷骨架。然而，上述方法及所有其他已知合成策略中，[4.3.0]-氮雜雙環(huán)均通過多步反應構建，且立體生成中心與氧化修飾模式需在合成早期階段確立。由此可見，若要合成該家族其他成員化合物，需通過從頭合成并可能依賴全新的成環(huán)策略。相比之下，生物合成路徑的設想則提出：環(huán)烯醚萜骨架（9，iridoid）可通過酶促過程直接由無環(huán)前體8-Oxogeranial（8）組裝而成。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Uyeda團隊假設，利用不對稱分子內(nèi)[4+1]環(huán)加成反應，有望通過單步轉(zhuǎn)化直接構建完整的[4.3.0]-氮雜雙環(huán)骨架。對于含環(huán)己烷的稠合雙環(huán)骨架，I型分子內(nèi)Diels?Alder反應因其在逆合成分析中可同時切斷中心鍵與外圍鍵、生成無環(huán)前體的特性，是最簡單的策略。而與之類似的分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應，雖理論上可構建[n.3.0]型雙環(huán)骨架，但此類方法在天然產(chǎn)物全合成中迄今未見報道。近日，美國普渡大學Christopher Uyeda團隊報道了一種鎳催化不對稱分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環(huán)產(chǎn)物。該環(huán)加成產(chǎn)物可作為通用前體，通過對其空間差異化的三取代與四取代烯烴進行區(qū)域與立體選擇性官能團化，進而制備六種單萜生物堿（Figure 2A）。

(?)-Incarvillateine（1）的形式全合成（Figure 2B）。酰胺衍生物（12）和醇衍生物（13）在DIAD/PPh₃條件下進行Mitsunobu反應，可制備所需的環(huán)加成前體（10），收率為85%。通過對配體的篩選后發(fā)現(xiàn)，環(huán)加成前體（10）在^indPyBox/Ni(dme)Cl₂條件下，可順利進行不對稱分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應，可以52%的收率得到氮雜雙環(huán)中間體（11），ee為91%。值得注意的是，單鎳催化劑在分子間[4+1]-環(huán)加成反應中完全無效。中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷在NaBO₃條件下進行硼氫化-氧化反應，可以78%的收率得到醇中間體（14），幾乎具有完全的區(qū)域和非對映選擇性。中間體（14）經(jīng)進一步的Ts基團脫保護與還原胺化反應，可以兩步58%的總收率得到中間體（15）。中間體（15）在Pt/C/H₂條件下進行氫化反應，可以65%的收率得到(+)-7-epi-Incarvilline（16），dr > 20:1。(+)-7-epi-Incarvilline（16）作為合成(?)-Incarvillateine（1）的前體。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

關鍵[4+1]環(huán)加成步驟的DFT模型研究表明，假定的鎳亞乙烯基中間體與1,3-二烯烴加成時可能存在兩種可行的路徑，即協(xié)同[4+2]環(huán)加成或分步[2+2]環(huán)加成與隨后的1,3-遷移（Figure 3A）。在[4+2]環(huán)加成路徑中，生成S-對映體產(chǎn)物的過渡態(tài)更為有利，而導致次要R-對映異構體的相應過渡態(tài)則不受青睞。對于[2+2]環(huán)加成路徑，pro-S過渡態(tài)能障更低，pro-R過渡態(tài)同樣不受青睞。因此，DFT計算支持[2+2]-環(huán)加成機理。其次，1,3-二烯的Z-和E-立體異構體，均可匯聚為相同對映異構體的環(huán)加合物(S)-11（Figure 3B）。同時，10-Z未能異構化為10-E。此外，使用10-E和10-Z的1:1混合物進行反應時，觀察到兩種非對映異構體以幾乎相同的速率反應（Figure 3C）。最后，作者提出了一種合理[4+1]-環(huán)加成的反應機理（Figure 3D）。通過一系列的C?Cl氧化加成和Zn還原步驟，生成亞乙烯基鎳配合物（20-iii）。配合物（20-iii）與1,3-二烯烴近端雙鍵發(fā)生的[2+2]環(huán)加成反應，生成四元金屬環(huán)中間體（20-v）。在優(yōu)勢過渡態(tài)中，亞乙烯基單元與1,3-二烯烴上的甲基取代基能夠進入配體茚基未占據(jù)的空間象限。20-v經(jīng)1,3-異構化生成20-vii的過程具有熱力學優(yōu)勢，隨后通過C?C還原消除，從而獲得最終的環(huán)加成產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

(?)-Hydroxyincarvilline（5）的合成（Figure 4A）。氮雜雙環(huán)中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷在NaBO₃條件下進行硼氫化-氧化反應，可以78%的收率得到醇中間體（14），幾乎具有完全的區(qū)域和非對映選擇性。醇中間體（14）在DIAD/PPh₃條件下進行Mitsunobu反應，可以96%的收率得到乙酸酯中間體（21）。中間體（21）通過氧氣進行氧化，并使用NaBH₄原位還原過氧化物中間體，可以44%的收率得到烯丙醇中間體（22）。通過對氫化條件的篩選后發(fā)現(xiàn)，中間體（22）在Pt?Ni/SiO₂/H₂條件進行氫化反應，可以80%的收率得到中間體（23），dr為7:1。中間體（23）經(jīng)脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步60%的總收率得到(?)-Hydroxyincarvilline（5）。

(?)-Isoincarvilline（27）和(?)-Incarvilline（2）的全合成（Figure 4A）。四取代烯烴（21）很容易進行催化氫化反應，在Pd(OH)₂/C/H₂條件下可生成非對映異構體25和26（比例為2:1），而在Pt/C條件下可進行非對映選擇性翻轉(zhuǎn)生成非對映異構體25和26（比例為1:3）（Figure 4B）。同時，四取代烯烴（21）在反應性較低的Pd/C條件下反應，可生成單一非對映異構體的烯胺中間體（24），以及中間體25和26。并且，中間體（24）在Pd(OH)₂/C/H₂或Pt/C條件下均可進行氫化反應，生成氫化混合物25和26。四取代烯烴（21）的氘代實驗結(jié)果表明，異構化是不可逆的。中間體（25）經(jīng)脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步64%的總收率得到(?)-Isoincarvilline（27）。中間體（25）經(jīng)脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步67%的總收率得到(?)-Incarvilline（2）。

(?)-Tecomanine（4）的全合成（Figure 4A）。醇中間體（14）在DMP條件下進行氧化，可以78%的收率得到酮中間體（28）。酮中間體（28）在酸性條件下進行異構化，可以72%的收率得到共軛烯酮中間體（29），dr為7:1。中間體（29）經(jīng)進一步的還原、脫保護、N-甲基化與氧化反應，可以三步47%的總收率得到(?)-Tecomanine（4）。

(?)-5-Hydroxyskytanthine（33）與(+)-Tecostanine（6）的全合成（Figure 4A）。氮雜雙環(huán)中間體（11）與1,1,2-三甲基丙基硼烷經(jīng)硼氫化以及自由基脫硼化反應，可以58%的收率得到中間體（31），幾乎具有完全的區(qū)域和非對映選擇性。中間體（31）通過氧氣進行氧化，并使用NaBH₄原位還原過氧化物中間體，可以42%的收率得到烯丙醇中間體（32）。中間體（32）在Pt?Ni/SiO₂條件下進行氫化，可以89%的收率得到非對映異構體中間體（dr為3:1），其經(jīng)進一步的脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步61%的總收率得到(?)-5-Hydroxyskytanthine（33）。或者，中間體（32）在ReO₃OSiPh₃條件下進行烯丙基轉(zhuǎn)位反應，可以80%的收率得到熱力學上更有利的四取代烯烴中間體（34）。中間體（34）在Pt?Ni/SiO₂條件下進行氫化，可以60%的收率得到非對映異構體中間體（dr > 20:1），其經(jīng)進一步的脫保護與N-甲基化反應后，可以兩步56%的總收率得到(+)-Tecostanine（6）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Christopher Uyeda團隊報道了一種鎳催化亞乙烯基和1,3-二烯的不對稱分子內(nèi)[4+1]-環(huán)加成反應，合成了一系列[4.3.0]-氮雜雙環(huán)產(chǎn)物，反應成功的關鍵在于篩選出耐受目標分子中甲基化模式的單鎳催化劑，其可精準調(diào)控環(huán)加成過程中的立體化學選擇性。所得環(huán)加成產(chǎn)物含有兩個空間差異性顯著的烯烴位點，通過區(qū)域選擇性和非對映選擇性官能團化，可以發(fā)散性方式高效制備該天然產(chǎn)物家族的六種成員。