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手性胺類化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值。其中，肼作為胺類化合物的重要衍生結(jié)構(gòu)之一，不僅可用于構(gòu)建氮雜環(huán)化合物，還是藥物設(shè)計中的關(guān)鍵藥效團。然而，α-季碳手性肼類化合物的不對稱合成仍面臨諸多挑戰(zhàn)。已有策略，如酶催化動力學拆分、酮腙親核加成、偶氮二羧酸酯的親電胺化及C-H胺化等，在底物普適性和合成效率方仍有提升空間。因此，開發(fā)高效、高立體選擇性的合成新方法對藥物化學研究等具有重要意義（圖1）。

不對稱炔丙基胺化反應(yīng)已被成功應(yīng)用于手性胺類化合物的合成，但在α-季碳手性胺的合成方面進展緩慢，尤其是在α-季碳炔丙基肼的合成領(lǐng)域仍屬空白。一方面亞丙二烯基銅(copper allenylidene)中間體的潛手性碳距離金屬中心有三根化學鍵，需克服遠程手性控制難題（Nat. Synth. 2023, 2, 1020）；另一方面，還需解決肼類化合物因α-效應(yīng)導致親核性增強，從而引發(fā)消除副反應(yīng)、毒化金屬催化劑以及區(qū)域選擇性調(diào)控等多重問題。

圖1 背景介紹及工作設(shè)想

周劍和周鋒團隊長期致力于吡啶C4位含大位阻功能基的新型吡啶雙噁唑啉（PYBOX）的發(fā)展及其在挑戰(zhàn)性不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301470; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8488; Chem. Sci. 2020, 11, 97; Org. Lett. 2020, 22, 1270; ACS Catal. 2017, 7, 8588）。前期發(fā)展了兼具吡啶C4位大位阻烷氧基和噁唑啉C5位手性傳導基的空間受限PYBOX配體，通過兩者協(xié)同作用增強遠程手性控制，成功實現(xiàn)了高底物普適性和高對映選擇性的簡單酮衍生手性炔丙醇酯的不對稱炔丙基胺化反應(yīng)（Nat. Chem. 2024, 16, 521），構(gòu)建了一系列手性α-季碳炔丙胺及衍生物。最近，他們進一步發(fā)展了吡啶C4位具有大位阻芐硫基的手性傳導型PYBOX配體，以增強遠程手性控制；同時結(jié)合三氟乙醇與肼類化合物之間的多重氫鍵作用調(diào)控肼的堿性/親核性，抑制N-N鍵旋轉(zhuǎn)及消除等副反應(yīng)，成功實現(xiàn)了簡單芳基和烷基酮衍生炔丙醇酯的不對稱不對稱炔丙基肼化反應(yīng)（圖2）。

圖2 反應(yīng)條件篩選及三氟乙醇作用研究

該催化體系展現(xiàn)出優(yōu)秀的底物適應(yīng)性：芳基-烷基酮或雙烷基酮衍生的炔丙醇酯均可高效轉(zhuǎn)化為α-季碳炔丙基肼，取得優(yōu)秀的產(chǎn)率和對映選擇性。此外，不同電子和位阻效應(yīng)的芳香酰肼類親核試劑均表現(xiàn)出良好的兼容性。值得注意的是，該策略可拓展至羥胺衍生物，成功合成了多種直鏈型α-季碳炔丙基羥胺化合物，解決了傳統(tǒng)方法難以構(gòu)建此類化合物的合成難題（圖3）。

圖3 簡單酮衍生底物拓展

此外，α-季碳乙炔基環(huán)氧化合物、環(huán)碳酸酯等類型底物，該催化體系下同樣可順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)手性α-季碳炔丙基肼衍生物，進一步證實了方法的廣泛適用性（圖4）。

圖4 環(huán)氧、環(huán)碳酸酯等類型底物拓展

所得α-季碳炔丙基肼類化合物可作為多功能合成砌塊，可通過多樣化轉(zhuǎn)化制備結(jié)構(gòu)豐富的含氮雜環(huán)化合物。例如，通過分子內(nèi)環(huán)化可構(gòu)建多種五元氮雜環(huán)；通過CuAAC反應(yīng)引入三唑環(huán)可實現(xiàn)齊多夫定等藥物分子的修飾。此外，作者還發(fā)展了二氧化碳參與的不對稱炔丙基肼化-羧化環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，成功合成a-季碳手性2-噁唑烷酮類化合物（圖5）。

圖5 克級規(guī)模、衍生化及串聯(lián)反應(yīng)

為深入了解反應(yīng)機制，研究團隊與四川大學王欣教授合作開展了系統(tǒng)的理論計算研究。X射線單晶衍射分析與DFT計算表明：PYBOX配體C4位的芐硫基取代顯著增強了配體的Lewis堿性，使得Cu-N鍵長縮短，從而提升催化劑的遠程手性控制能力。DFT計算進一步揭示，三氟乙醇與酰肼之間存在C–F···H–N等多重氫鍵作用，有利于穩(wěn)定反應(yīng)優(yōu)勢過渡態(tài)中的π-π堆積和C-H/π相互作用，同時加劇不利過渡態(tài)中的空間排斥，雙重作用協(xié)同提高了反應(yīng)的對映選擇性控制（圖6）。

圖6 機理研究

綜上所述，周劍和周鋒教授團隊基于所發(fā)展的兼具大位阻功能基和手性傳導基的空間受限PYBOX配體，實現(xiàn)了高底物普適性和高對映選擇性的簡單酮衍生炔丙醇酯的不對稱炔丙基肼化反應(yīng)，為α-季碳手性肼類化合物的合成提供了一種新方法。這一成果近期發(fā)表在Nature Communications上。華東師范大學周劍教授、周鋒教授和四川大學王欣教授為共同通訊作者，鞏藝博士為第一作者。上述研究得到了國家自然科學基金委（21971067, 22171090），國家重點研發(fā)計劃（2020YFA0710200），上海市科技創(chuàng)新行動計劃（No.20JC1416900），上海市教委創(chuàng)新計劃（2023ZKZD37）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費的支持。

周劍，華東師范大學教授、博士生導師，國家杰出青年基金和國家優(yōu)秀青年基金獲得者。本科畢業(yè)于四川師范大學；2004年畢業(yè)于中科院上海有機所，獲理學博士學位，導師：唐勇研究員；先后在日本東京大學Shu Kobayashi和德國馬普煤炭研究所Benjamin List課題組從事博士后研究后，于2008年底加入華東師范大學化學與分子工程學院，目前擔任上海分子治療與新藥創(chuàng)制工程技術(shù)研究中心主任。研究興趣在于立足協(xié)同催化的理念，結(jié)合新催化劑和新型雙功能硅試劑的設(shè)計開發(fā)，發(fā)展導向具有手性季碳的藥物優(yōu)勢骨架的不對稱催化構(gòu)建新方法。在Nat. Chem., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. In. Ed., Nat. Commun., Chem. Sci., Acc. Chem. Res., Chem. Rev.等期刊上發(fā)表論文120多篇。目前擔任中國化學會《化學學報》、英國皇家化學會《Organic Biomolecular Chemistry》等刊物的顧問編委。

課題組主頁：https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/zj2_9193/main.psp

周鋒，華東師范大學教授、博士生導師。本科畢業(yè)于四川師范大學；2014年畢業(yè)于華東師范大學（導師周劍教授），獲理學博士學位并留校工作，2021年破格晉升為教授。主要圍繞二氧化碳的高選擇性轉(zhuǎn)化開展研究工作。基于協(xié)同催化策略和電化學方法，結(jié)合新催化劑的設(shè)計開發(fā)，發(fā)展導向手性雜環(huán)和羧酸等高附加值化合物的二氧化碳高選擇性轉(zhuǎn)化新反應(yīng)。在Nat. Chem., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. In. Ed., Chem. Sci.等期刊上發(fā)表論文40余篇。目前擔任《中國化學快報》和《有機化學》期刊青年編委。

個人主頁：https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/zf2_9328/main.psp

王欣，四川大學教授。本科畢業(yè)于四川師范大學，2002年博士畢業(yè)于四川大學（導師田安民教授），2002-2004年于南京大學在江元生院士和黎書華教授指導下從事博士后研究工作。2004年加入四川大學化學學院。主要圍繞有機催化反應(yīng)機理的理論研究和材料分子設(shè)計與模擬開展工作。在Nat. Chem., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Org. Lett., Chem. Asian J., J. Phys. Chem. C, Inorg. Chem., Phys. Chem. Chem. Phys.等期刊上發(fā)表論文80余篇，SCI他引數(shù)百余次。主持和參與國家自然科學基金和中物院化材所橫向課題等科研項目多項，作為項目骨干參與一項工信部國家重點研發(fā)計劃（基于材料基因工程的組織誘導性骨和軟骨修復材料研制）。

個人主頁：https://chem.scu.edu.cn/info/1049/1161.htm

文獻詳情：

Trifluoroethanol-assisted asymmetric propargylic hydrazination to α-tertiary ethynylhydrazines enabled by sterically confined pyridinebisoxazolines 

Yi Gong, Zheng Zhang, Huijuan Liu, Tao Wang, Mengmeng Jiang, Nan Feng, Peiying Peng, Huimin Wang, Feng Zhou, Xin Wang & Jian Zhou 

Nature Communications,2025

https://doi.org/10.1038/s41467-025-59845-5

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