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上海交通大學朱晨團隊Chem:通過中心到軸手性轉移構建軸手性異噻唑

來源:上海交通大學變革性分子前沿科學中心      2025-05-22
導讀:本研究首次報道了通過自由基均裂取代反應與Pummerer重排的串聯策略,實現了軸手性異噻唑阻轉異構體的對映選擇性合成。

軸手性化合物在天然產物和藥物中廣泛存在,也作為手性配體和催化劑在不對稱合成中起著重要作用,近些年來備受關注。雖然聯萘和聯苯骨架的軸手性合成已取得重大進展,但含雜芳基軸手性的構建方法仍相對匱乏。在軸手性骨架中引入雜原子不僅能賦予獨特的生物活性,還能提供金屬配位位點,從而增強對催化反應性的調控。與吡啶、喹啉等六元雜環相比,五元雜芳基軸手性分子的合成更具挑戰性(圖1a),主要是因為(雜)芳基取代基間空間距離增大,顯著降低旋轉能壘并削弱構象穩定性。

另一方面,異噻唑衍生物因其獨特的抗病毒、抗糖尿病、抗腫瘤及抗精神疾病等潛在生理活性(圖1b),在藥物化學中受到不少關注。將軸手性引入平面雜芳環體系可直接構建三維雜芳環骨架,有望提升藥物效力和選擇性。盡管異噻唑衍生物的合成已有較多報道,但其軸手性衍生物的對映選擇性合成仍屬空白。

上海交通大學變革性分子前沿科學中心特聘教授朱晨團隊提出了通過自由基均裂取代與Pummerer重排的組合策略解決這一難題(圖1c)。相關成果以“Central-to-Axial Chirality Transfer to Construct Atropisomeric Isothiazoles”為題發表在期刊Chem上。

該策略通過外加自由基對炔丙基N-叔丁基亞磺酰胺的加成引發分子內均裂取代反應(SHi),反應過程展現出優異的對映專一性。所得環狀手性亞磺酰胺在后續Pummerer重排中實現中心手性到軸手性的轉移,從而對映選擇性地構建含異噻唑的軸手性聯芳基化合物。該方法為5,6-及5,5-聯芳骨架的多樣化合成提供了通用策略。

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圖1. (a) 五元聯芳基化合物合成面臨的挑戰。(b) 具有藥理活性的異噻唑衍生物代表性實例。(c) 本工作:通過自由基均裂取代與Pummerer反應實現軸手性異噻唑衍生物的對映選擇性合成。

通過詳細的底物范圍考察,表明該反應對富電性和缺電性的苯磺酰氯均有較好的適用性,可兼容溴、氰基、酯基、酮基和酰胺等多種官能團,且適用于多種雜芳基磺酰氯,如吡唑基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、香豆素基和二苯并呋喃基,均能以良好收率順利獲得相應產物(圖2)。
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圖2. 官能團適用性考察

該方法能夠多樣性地高效構建多種軸手性異噻唑衍生物(圖3)。例如,將萘基替換為苯基、嘧啶基、吡啶基或喹啉基,成功構建了一系列新型5,6-聯芳基化合物。引入苯并呋喃基團后,可獲得構象穩定的5,5-雙雜芳基骨架。此外,該方法還實現了含軸手性異噻唑的烯烴化合物的合成。該方法在復雜分子后期修飾中同樣展現出優勢,以抗癌藥物厄洛替尼的衍生化反應為例,成功實現了其結構修飾。
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圖3. 產物結構多樣性考察

該合成方法能實現克級制備(圖4a)。此外,開發了一種新穎的基于異噻唑的軸手性NP-配體,并成功應用于鈀催化對映選擇性烯丙基烷基化反應和吲哚化反應(圖4b),凸顯了軸手性異噻唑骨架在不對稱合成中的應用潛力。
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圖4. 放大反應和新型N, P-配體的合成與應用

基于系統性的自由基捕獲實驗、開關燈實驗、UV-Vis實驗、熒光量子產率測定以及密度泛函理論(DFT)計算的研究提出了合理的反應機理(圖5)。
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圖5. 可能的反應機理

綜上所述,本研究首次報道了通過自由基均裂取代反應與Pummerer重排的串聯策略,實現了軸手性異噻唑阻轉異構體的對映選擇性合成。該方法展現出優異的官能團兼容性,可多樣化構建具有5,6- 及5,5-聯芳基結構的軸手性骨架。通過將產物轉化為新型軸手性P, N-配體,該方法的應用價值得到進一步彰顯——該配體在鈀催化不對稱烯丙基烷基化及吲哚化反應中均表現出卓越的催化性能。反應過程中“中心手性到軸手性轉移”展現出精準的立體化學控制,為軸手性分子的高效合成提供了新思路。

上海交通大學變革性分子前沿科學中心朱晨教授為論文通訊作者,博士研究生陳亞蘇和中科院上海有機所博士后王桐坤為論文共同第一作者。

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