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2,3-二取代吲哚作為重要的含氮雜環骨架，廣泛存在于小分子藥物及具有生物活性的天然產物中，作為吲哚取代衍生物中一類特殊子集，非對稱2,3-二芳基取代吲哚因其藥用價值和合成難度一直備受關注。盡管Fischer和Cacchi吲哚合成法是構建此類骨架的常用方法，但其反應底物需預先合成。而過渡金屬催化苯胺-炔烴環化法為合成2,3-二芳基取代吲哚提供了新思路，但仍然存在區域選擇性控制難題。因此，開發由廉價易得底物出發，無需貴金屬催化的反應來實現非對稱2,3-二芳基取代吲哚的精準合成是一個具有重要價值的研究課題。

圖1. 前期研究工作與當前研究工作的簡要介紹

此前，本文作者課題組報道了一種利用銅催化苯胺、芳基酮醛和親核試劑合成2,2-二取代吲哚啉-3-酮的方法。以該類Mannich反應為基礎進行延伸，作者設想引入芳基硼酸作為親核試劑來拓展反應產物形式。除了基于類似三組分偶聯機制來合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3酮外（圖1a），作者還重點關注于胺與芳基酮醛縮合生成的α-羥基亞胺中間體I-A，因為該中間體不僅是α-亞胺醇重排的前體，也是Petasis反應過程中的關鍵中間體。作者猜想硼-負離子復合物I-B可以攔截原反應路徑，將轉化重新定向為2,3-二芳基取代的吲哚的合成（圖1b）。然而，這兩種經典反應之間的相互切換迄今尚未被報道，這主要面臨著兩個挑戰：一是利用分子間反應來攔截分子內反應在動力學上是困難的；二是缺乏有效的策略來干預α-亞胺醇重排中的1,2-芳基遷移。作者受Cram關于苯鎓離子理論與Wagner-Meerwein重排研究的啟發，評估了遷移芳基單元上的對位取代基對遷移能力的影響。作者發現，對位帶有吸電子基團的芳基中間體I-A因極性不匹配而遷移活性較低，但在與硼酸碰撞之前具有較長的壽命（圖1c），因此可以通過分子間反應形成硼-負離子復合物，進而再發生1,4-芳基遷移路徑生成高度取代的吲哚骨架。

圖2.底物普適性考察

作者以市售原料雙(4-甲氧基苯基)胺、4-硝基苯酮醛和苯硼酸為模型底物對反應條件進行優化，以20 mol% Cu(TFA)₂·xH₂O和20 mol% Co(salen)(II)為復合催化體系，在0.1 M的1,2-二氯乙烷溶液中，于80℃空氣氛圍下反應4 h，即可以56%的收率獲得相應的吲哚產物。隨后，作者對底物的適用范圍進行了考察（圖2）。連有供電子/鹵素基團的芳基硼酸表現出良好的反應活性，能以中等至較高收率獲得目標產物。缺電子芳基硼酸收率較低。此外，反應體系也適用于含有雜芳環、空間位阻較大的多芳環以及乙烯基取代的芳基硼酸。相較于硼酸，芳胺與芳基酮醛的底物范圍較為受限。二芳胺的芳基取代基中至少需含一個給電子基團才能獲得較高產率。而只有苯環對位帶有硝基的芳基酮醛才能有效參與轉化。

圖3.反應機理研究

為了進一步驗證猜想，作者進行了一系列機理實驗（圖3）。首先，作者通過控制實驗表明化合物6和7不是轉化過程的關鍵中間體（圖3A）。隨后，通過¹¹B NMR波譜實驗觀測到明顯的高場位移現象，證實體系中生成了四配位硼復合物（圖3B）。紫外可見吸收光譜分析表明（圖3D），多米諾反應的順利進行不是通過形成EDA復合物加速了Petasis反應。為進一步闡明機理，作者進行了EPR實驗。譜圖明顯的信號峰表明反應可能涉及自由基過程（圖3C）。而碘量法光譜測定證實反應中鈷催化劑會生成H₂O₂（圖3E）。DFT計算表明，去質子化羥基形成硼酸鹽復合物的過程比未去質子化路徑能量低36.9 kcal/mol（圖4）。而不帶硝基的芳環遷移單元的遷移能力相比對位含有硝基的芳環的遷移能力高了近40倍（圖5）。根據上述實驗結果和相關文獻的支撐，作者提出了一個可能的反應機理（圖3F）：體系中銅鹽通過與鄰位二羰基配位來激活底物進一步縮合，鈷-氧協同作用產生的堿促進了中間體I-A的去質子化，從而加速了脫質子后的中間體與硼酸反應生成硼酸鹽復合物I-B。復合物I-B經1,4-芳基遷移及β-消除得到目標產物。

圖4. DFT計算：去質子化的促進作用 

圖5. DFT計算：遷移能力對比

圖6. 改進條件下合成2,2-二芳基取代吲哚啉-3-酮

基于對反應機理的理解，作者還嘗試采用不含強吸電子基團的芳基酮醛進行反應。在相同的反應條件下，不加入Co(salen)(II)，即可成功合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3-酮（圖6）。

綜上所述，向嘉辰和吳安心團隊合作報道了一種區域選擇性合成非對稱2,3-二芳基取代吲哚的方法。該反應使用三種易得的線性底物：胺、芳基酮醛和硼酸，在Cu(II)、Co(II)和空氣的氛圍下完成轉化。該方法操作簡便，適用于一系列含雜芳環、空間位阻多芳環以及乙烯基取代的硼酸。文獻調研顯示，這是第一例利用Petasis反應來構筑吲哚環系的案例，同時實現了罕見的芳基-芳基鍵形成，為這一經典反應拓展了新的應用場景。此外，作者設計的通過分子間反應來攔截分子內重排的策略不僅為合成其他具有重要價值的目標分子提供新思路，也有望從新的視角擴展經典重排反應的應用場景。

該工作以“Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles”為題發表于Communications Chemistry（DOI: 10.1038/s42004-025-01528-9）。第一作者為東南大學化學化工學院2022級碩士研究生?；勖?/span>，通訊作者為東南大學向嘉辰副教授和華中師范大學吳安心教授。該研究工作得到了國家自然科學基金的大力支持。

文獻詳情：

Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles 

Hui-Min Zhu, Tong Lei, Zhi-Xin Liao, Jia-Chen Xiang & An-Xin Wu 

Communications Chemistry volume，2025

https://doi.org/10.1038/s42004-025-01528-9

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