導師介紹：

陸展，浙江大學教授，有機與藥物化學研究所所長。于2008年在浙江大學化學系獲得博士學位，隨后赴美國威斯康辛大學麥迪遜分校進行博士后研究。2012年底以特聘研究員加入浙江大學化學系，開展獨立科研工作，2018年獲評教授。陸展教授主要致力于基于配體設計的低價態鐵系金屬催化劑催化的氫官能團化反應研究和可見光催化反應研究。陸展教授在Nat. Catal, Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.,Nat. Commun等國際著名學術期刊上發表論文120余篇，被他引7000余次，撰寫英文章節6章，獲授權中國發明專利20余項，部分配體已被多家公司商品化，先后獲國家高層次人才青年項目、國家基金委優青項目(結題優秀)等資助。曾任或現任中國化學、有機化學、大學化學等編委，兼任中國感光學會、中國化學會、中國化工學會等理事或專業委員會委員。

課題組鏈接：https://person.zju.edu.cn/lu

1、陸展課題組Nature Communications：鐵催化程序化硅氫化反應研究

浙江大學陸展課題組致力于低價態鐵系金屬催化的氫官能團化反應研究。近日，該課題組在Nature Communications上報道了鐵催化的含硅烷烯烴與炔烴的高區域選擇性、對映選擇性與非對映選擇性的程序化硅氫化反應。

研究背景：“碳硅替代策略”是開發新型材料、藥物與農藥的創新型策略，近幾十年來受到了廣泛的關注。四氫萘等苯并五環與六環結構廣泛存在于藥物與天然產物中，通過“碳硅替代策略”合成苯并硅雜環類的四氫萘硅類似物可能促進生物活性分子的開發。因此建立苯并硅雜環的合成方法學具有較高的研究與應用價值。

挑戰性：盡管苯并硅雜環的合成方法豐富多樣，但是構建含可進一步衍生化的SiH₂結構的苯并硅雜環以及在溫和條件下發散性、系統性地構建五元、六元與七元苯并硅雜環仍然存在挑戰性：（1）氫化、分子間硅氫化反應和Si–H鍵的過度氫官能化等副反應會嚴重影響含有兩個Si–H鍵的苯并硅烷基環的制備。（2）與C–C鍵相比，C–Si鍵的鍵長更長，過渡態更不穩定，這給區分兩個對映異構體帶來了更多困難。（3）反應需按照一定順序進行，反應體系中存在多個活性Si–H鍵和不飽和C–C鍵，這使得反應面臨著兼容性和選擇性控制的挑戰。

文章亮點: （1）利用鐵催化劑通過分子內硅氫化反應構建二氫苯并硅雜環與碳硅雙手性苯并硅雜環。（2）通過程序化硅氫化的策略發散性構建苯并硅雜環化合物。（3）通過替換簡單易得的炔烴底物，快速構建多樣化苯并硅雜環化合物。

圖一：多樣化合成苯并硅雜環化合物

這一重要成果近日以“Iron-Catalyzed Sequential Hydrosilylation”為題發表于國際知名期刊Nature Communications。浙江大學化學系王雪博士，趙家金博士為文章共同第一作者。本文的其他作者上海有機所鄧亮研究員與王東陽博士參與了衍生化部分的研究。浙江大學陸展教授為文章通訊作者。感謝課題組其他成員對課題開展提供的幫助。感謝上海有機所鄧亮研究員與王東陽博士在實驗中給予的幫助；分析測試平臺的劉繼勇老師在X射線晶體分析測試中提供的幫助；吳露玲，劉雅琴在NMR測試中提供的幫助；何巧紅，施蒂兒老師在ESI和ICP-MS測試中提供的幫助。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、新疆有機硅功能分子與材料重點實驗室等項目的大力支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59364-3; Nature Communications2025, 16, 4338.

2、陸展課題組與洪鑫課題組合作Nature Catalysis：通過瞬態碳正離子復合物實現的不對稱Hofmann-L?ffler-Freytag型反應

背景介紹

自1899年被發現以來，碳正離子（carbenium ions）因其獨特的電子結構和高反應活性一直是有機化學研究的核心課題之一。然而，如何實現對碳正離子參與的化學轉化過程中化學選擇性，區域選擇性和立體選擇性的精準調控，一直是該領域頗具挑戰性的科學難題。雖然通過共振穩定或雜原子穩定的碳正離子通常可以實現較好的反應選擇性，但缺乏此類穩定作用的碳正離子體系，其不對稱轉化反應仍鮮有報道。近年來，List（圖1A）、Jacobsen（圖1B）和Nelson等課題組通過調控烯烴質子化和C-X（X = Cl, O）鍵裂解產生的碳正離子中間體，成功實現了高對映選擇性轉化。在這些開創性工作中，手性催化劑通過與抗衡陰離子或試劑產生非共價相互作用來創造手性環境，從而實現了親核試劑對碳正離子的對映選擇性進攻。盡管取得了這些突破性進展為碳正離子化學開辟了新方向，但利用簡單C(sp³)-H鍵直接作為碳正離子前體，進行不對稱轉化的研究仍處于起步階段，其反應機制和選擇性控制策略亟待深入探索。

惰性C(sp³)-H鍵由于其較高的鍵解離能（BDE）和較弱的極性特征，導致其活化過程面臨巨大挑戰。相較于傳統的烯烴質子化和C-X鍵裂解過程，實現其選擇性活化并高效轉化為碳正離子更為困難。這一科學難題可追溯至1883年Hofmann發現的Hofmann-L?ffler-Freytag（HLF）反應，該反應通過1, 5-氫原子轉移（HAT）過程實現C(sp³)-H鍵的選擇性活化。近十年來，研究者通過結合HAT和氧化自由基-極性交叉（ORPC）過程來產生碳離子中間體，并實現了C(sp³)-H鍵的官能團化反應。然而，該領域的發展仍面臨顯著挑戰，特別是在其對映體選擇性控制方面（圖1C）。主要挑戰包括：（1）前手性碳正離子中間體因其平面對稱性導致其兩個反應面難以有效區分，這降低了反應實現高對映體選擇性的可能性；（2）碳正離子的高反應活性使得在無催化劑條件下，親核進攻也能自發進行，從而產生難以抑制的外消旋背景反應；（3）碳正離子和手性催化劑之間的作用關系難以捉摸，特別是在氧化還原環境中。

圖1 碳離子對映體控制轉化的研究進展

文章亮點

針對上述挑戰難題，浙江大學陸展團隊開發了一種新型的光/有機小分子協同催化不對稱HLF型反應，使用手性雙噁唑啉（BOX）作為有機催化劑，反應生成了具有優異對映選擇性的手性Evans輔基（圖1D）。該方案顯示出高反應活性和對官能團的廣泛容忍性。此外，與洪鑫團隊合作進行了深入的機理研究和DFT計算，揭示了雙噁唑啉催化劑一方面通過氫鍵作用活化底物來提升反應速率；另一方面通過與碳正離子中間體的瞬態配位作用來控制反應的對映選擇性。

圖文解讀

在確定了反應最佳條件后，該課題組研究了C(sp³)-H鍵酰胺化反應的底物范圍和局限性（圖2）。實驗證明，該反應條件與廣泛的芳基取代基兼容，包括苯環鄰位、間位和對位上的給電子和吸電子基團，以及其他官能團，如受保護的苯酚和茴香基。該反應可擴展到4 mmol，而產率和對映體選擇性沒有下降。此外，吲哚、噻吩、苯并呋喃等雜環化合物產生了相應的對映選擇性良好的產物。最后，尿素衍生物也被證明是一個合適的底物。

圖 2 仲碳(sp³)-氫鍵的不對稱酰胺化反應

通過使用BOX手性臂具有更富電子萘基的催化劑cat4，該方法還可以實現外消旋三級C(sp³)-H鍵的對映匯聚式酰胺化反應，從而構建季碳手性中心（圖3）。當使用不同的給電子和吸電子取代苯基底物，反應也顯示出較高的對映選擇性。此外，該方法還可以用于構建手性螺環季碳中心。

圖3 叔碳(sp³)-氫鍵的對映體匯聚式酰胺化反應

作者將對照實驗、同位素實驗與DFT理論計算相結合，闡明該反應可能經歷的催化循環如圖4所示。首先光催化劑（PC）在藍光照射下被激發為激發態PC*。底物1和cat2可以通過氫鍵相互作用形成復合物A，該復合物可被PC*物質還原，發生N-O鍵斷裂形成氮自由基B。氮自由基B發生分子內1,5- HAT，產生芐基自由基C。該自由基又很容易被PC⁺氧化成芐基碳正離子D1。瞬態碳正離子復合物E可能是在BOX對芐位碳正離子中間體的熱動力學捕獲后生成的。通過DFT計算可以排除碳自由基被BOX捕獲的途徑。最終，該反應通過E的分子內對映選擇性C-N鍵形成得到2a，并釋放BOX。初步的理論研究詳見原文。

圖4 可能機理

總之，陸展團隊與洪鑫團隊合作實現了可見光/手性雙噁唑啉 (Box)協同催化的二級和三級碳氫鍵不對稱酰胺化反應，構建具有重要合成價值的手性Evans輔基類產物，同時也提出了一個有效控制碳正離子不對稱轉化的催化模型。

這一重要成果近日以“Asymmetric Hofmann-L?ffler-Freytag type reaction via a transient carbenium ion complex merging organocatalysis and photocatalysis”為題發表于國際知名期刊Nature Catalysis。浙江大學化學系郭啟航博士，毛益輝博士，劉吉人博士為文章共同第一作者。本文的其他作者朱路靜碩士也參與了計算化學方面的研究。浙江大學陸展教授、洪鑫教授為文章通訊作者。感謝課題組其他成員對課題開展提供的幫助。感謝分析測試平臺的何巧紅，蔣艷老師在ESI和ICP-MS測試中提供的幫助。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金等項目的大力支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41929-025-01329-2

3、陸展課題組聯合香港大學何健課題組JACS：鈷催化體系用于構建含氟季碳手性中心

在有機化學與藥物化學領域，發展高效合成策略構建含氟季碳手性中心一直是研究熱點之一。含氟有機化合物憑借其獨特的脂溶特性、代謝穩定性及顯著的生物活性，已成為醫藥研發和農用化學品開發的重要結構單元。盡管不對稱催化領域已發展出多種手性烷基氟化物的合成策略，但構建含氟季碳手性中心的方法仍然有限。相較于傳統的不對稱親電氟化反應，α-氟代羰基化合物的不對稱芳基化反應展現出獨特優勢，為構筑芳基取代的含氟季碳手性中心提供了新思路。然而，現有方法多集中于環狀或雙活化α-氟代羰基化合物的轉化，相比之下，基于簡單底物構建非環狀α-氟代羰基化合物的高對映選擇性轉化體系仍有待突破。2014年美國加州理工學院的Gregory C. Fu教授課題組報道了一例鎳催化雙噁唑啉配體催化的外消旋非環狀α-氟-α-溴代酮的對映匯聚式芳基化反應（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 5520–5524.），首次實現了非環狀簡單酮類化合物羰基α-位含氟季碳手性中心的構建。盡管不對稱鎳催化領域已取得顯著進展，但脫溴副反應仍嚴重影響反應產率，且對含有大位阻仲烷基取代基或含雜環結構的α-氟-α-溴代酮的交叉偶聯反應，目前尚未建立合適的催化體系。

浙江大學化學系陸展教授課題組一直致力于基于手性配體設計的低價態鐵系金屬精準催化合成(Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2701–2716.)。圍繞低價態鐵系金屬精準催化合成，系統提出了“氧化還原活性、含氮多齒配位、非對稱性”的手性配體設計理念,設計并構建了一系列適合鐵、鈷的新型非C2對稱含氮三齒手性配體（Chiral Unsymmetric Tridentate (CUT) NNN ligand）及其鈷、鐵配合物，實現了一些鐵、鈷催化不飽和烴類的高選擇性反應，并拓展至鈷催化不對稱偶聯反應領域，這些結果為解決豐產金屬催化反應的催化效率及選擇性控制等關鍵科學問題提供了一些新思路和新方法。

近日，陸展課題組聯合香港大學何健課題組基于此前發展的鈷/亞胺苯基噁唑啉苯基胺（IPOPA）配體催化體系（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 24958–24964.），實現了α-溴-α-氟代酮與芳基/烯基鋅試劑的不對稱Negishi偶聯反應，成功構建了含氟季碳手性中心。氟原子的引入顯著改變了活性自由基的親核性導致反應活性及選擇性降低。作者通過對CUT配體的位阻效應調控，大幅提升了反應速率并有效抑制脫溴氫化副產物的生成。對照實驗和動力學研究表明，與此前α-溴代酮的反應不同，該體系中轉金屬化是反應的決速步驟。

圖1研究背景及鈷催化α-氟-α-溴代酮的不對稱芳基化/烯基化反應

作者首先對IPOPA配體進行了系統篩選，通過對配體空間位阻效應的改造大幅提升了反應的速率及化學選擇性，隨后經過電子效應修飾，反應的對映選擇性進一步提升。在確定最優反應條件后，作者對底物適用范圍進行考察，能以46-90%的收率，82-99% ee獲得目標化合物。該反應體系有良好的官能團容忍性，能實現羰基β-位含仲烷基取代大位阻底物的高選擇性轉化，且能容忍噻吩、吡咯等雜環分子與文獻報道方法形成互補。此外，作者還使用烯基鋅試劑首次實現了α-氟-α-溴代酮的不對稱烯基化反應。

圖2代表性底物

該反應可以順利放大至克級規模，反應產物能轉化為手性醇、芳香烴、酯等多類化合物。為驗證該方法學的實用性，作者將該方法應用于α-氟代布洛芬的合成中。

圖3方法學應用

該反應的機理實驗驗證了反應的機制及決速步驟。通過自由基捕獲實驗驗證了自由基中間體的產生，通過動力學實驗證實鹵化物未參與決速步驟，而催化劑與鋅試劑則參與其中。通過系統研究不同配體的反應時間進程曲線（time course），發現隨著配體結構位阻效應的減弱，反應速率顯著提升。綜合實驗證據，作者認為轉金屬化是該反應的決速步驟。

圖4配體位阻對反應速率的影響

相關成果近日發表在Journal of the American Chemical Society上。浙江大學化學系博士生王鯨易（23級轉博生）為本論文的第一作者，浙江大學陸展教授和香港大學何健教授為本文共同通訊作者。楊進（24級碩士生）完成了部分配體及底物的制備，產物衍生化拓展等工作。感謝課題組其他成員對課題開展提供的幫助。該論文受到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中央高校基本科研業務費等資金支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c03944