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圖1 雜環(huán)化/(5+3)環(huán)加成串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建環(huán)辛烷[c]呋喃骨架

圖2 研究背景

消旋條件優(yōu)化：課題組以烯炔酮1a和N-芐基咪唑烷2a為模版底物，篩選多種過渡金屬催化劑后發(fā)現(xiàn)，僅金催化劑給出可能的結(jié)果。隨后，我們轉(zhuǎn)向金（I）催化體系（表1）。令人鼓舞的是，Ph?PAuNTf?催化下目標(biāo)（5+3）環(huán)加成產(chǎn)物4的收率達(dá)55%（表1，條目1），而(2,4-di-^tBuPhO)₃PAuNTf₂的催化活性可忽略不計（表1，條目2）。當(dāng)使用JohnPhosAuNTf?時，收率提升至66%（表1，條目3）。增大配體空間位阻（如^tBuXPhosAuNTf?或Me?^tBuXPhosAuNTf?）導(dǎo)致收率降至44%或幾乎不發(fā)生反應(yīng)（表1，條目4和5）。相反，使用CyJohnPhosAuNTf?降低配體的空間位阻需求，顯著提高了反應(yīng)效率，目標(biāo)產(chǎn)物4的收率高達(dá)90%（表1，條目6），而進(jìn)一步降低配體空間位阻（如Cy?PAuNTf?）則使收率降至74%（表1，條目7）。用空間位阻或電子效應(yīng)更強(qiáng)的XPhosAuNTf?或SPhosAuNTf?替代CyJohnPhosAuNTf?時，對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響（表1，條目8和9）。值得注意的是，N-雜環(huán)卡賓金（I）配合物IPrAuNTf?和雙齒膦金（I）配合物dppf(AuNTf?)?均未能促進(jìn)反應(yīng)（表1，條目10和11）。將溶劑由CH?Cl?換為1,2-二氯乙烷或陰離子由NTf??換為SbF??時，仍保持較高反應(yīng)效率（表1，條目12和13）。使用CyJohnPhosAuCl時無反應(yīng)發(fā)生（表1，條目14）。有趣的是，當(dāng)使用CyJohnPhosAuCl/AgNTf?組合原位生成催化劑時，原位生成的 CyJohnPhosAuNTf?僅獲得22%收率的產(chǎn)物4（表1，條目15）。最終，該（5+3）環(huán)加成反應(yīng)的最優(yōu)條件確定為：使用5 mol% 的 CyJohnPhosAuNTf?催化劑，在二氯甲烷中室溫反應(yīng)24小時，目標(biāo)產(chǎn)物4的收率為90%（條件A，表1，條目6）。

表1條件篩選

底物拓展：炔基R1取代基可以是芳香族或脂肪族基團(tuán)。R1芳環(huán)上任意位置帶有給電子或吸電子基團(tuán)的烯炔酮均能很好地參與反應(yīng)，生成相應(yīng)的環(huán)辛烷[c]呋喃產(chǎn)物，產(chǎn)率為26%-94%（化合物4-15）。此外，萘基、苯并環(huán)丁烯基和噻吩基R1基團(tuán)也適用于該轉(zhuǎn)化，以良好產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（化合物16-18）。正丁基和環(huán)丙基同樣可行，分別生成目標(biāo)化合物19（42%）和20（65%）。

當(dāng)考察烯烴R2取代基，發(fā)現(xiàn)R2可以是多種芳香族基團(tuán)，包括萘基和噻吩基取代基（化合物21-28）。即使R2為烯基或炔基，環(huán)加成反應(yīng)仍可進(jìn)行，分別以52%（化合物29）和58%（化合物30）的產(chǎn)率分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，酮基R3取代基可以為烷基（正丁基、環(huán)丙基）或苯基，生成目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率中等至良好（化合物31-33）。令人欣喜的是，環(huán)狀烯炔酮與咪唑烷2a順利反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)特殊的三環(huán)（化合物34和35）和四環(huán)產(chǎn)物（化合物36），其中化合物34的結(jié)構(gòu)通過X射線衍射分析得以確認(rèn)。

隨后，作者繼續(xù)考察咪唑烷的底物適用范圍，首先評估了一系列對稱咪唑烷：多種對稱N-芐基咪唑烷及一例N-烷基類似物均能高效反應(yīng)，以良好至優(yōu)異產(chǎn)率（75%-98%）得到相應(yīng)化合物37-40。此外，對稱N-芳基咪唑烷也是合適的底物，分別以75%和92%的產(chǎn)率生成化合物41和42。令人欣喜的是，當(dāng)使用C-或N-不對稱咪唑烷時，盡管因轉(zhuǎn)化不完全導(dǎo)致產(chǎn)率較低（化合物43和44），但反應(yīng)展現(xiàn)出良好的區(qū)域選擇性。

圖3（5+3）消旋底物拓展

不對稱版本：在完成消旋[5+3]環(huán)加成部分后，作者接下來聚焦于完成該反應(yīng)的不對稱版本，以制備手性的環(huán)辛[c]呋喃骨架。最初以烯炔酮1a和N-Bn咪唑烷2a作為模型底物，對一些可能的手性膦配體進(jìn)行了評估，包括手性亞磷酰胺配體(S,R,R)-L1、手性亞磺酰胺膦配體(S,R_S)-L2、手性雙膦配體(R)-MeO-BIPHEP-L3及其變體(R)-C₁-TunePhos L4，遺憾的是，這些配體都不適合該反應(yīng)。但是當(dāng)使用N-PMP咪唑烷2b替代2a時，除了L2幾乎沒有立體誘導(dǎo)作用外，其他3種配體都給出了有希望的結(jié)果，通過對這些配體加以修飾，最終確定通過改變L4的咬合角確定了最優(yōu)配體L7。

圖4（5+3）手性配體篩選

確定最優(yōu)手性配體后，隨后作者對其他條件進(jìn)行了一個較為系統(tǒng)篩選（見支持信息 Table S5–7），在確定了最優(yōu)手性條件后，作者進(jìn)一步考察了一系列烯炔酮對該反應(yīng)的普適性，結(jié)果展現(xiàn)出一般至優(yōu)異的對映選擇性。

圖5（5+3）手性底物拓展

（6+3）探索：受到上述(5+3)環(huán)加成中的成功鼓舞，作者設(shè)想六氫嘧啶3可以被視為1,6-偶極前體，從而實(shí)現(xiàn)與Int-I的(6+3)環(huán)加成。這將為構(gòu)建在天然產(chǎn)物中普遍存在的合成挑戰(zhàn)的環(huán)壬[c]呋喃提供一種簡單的方法。結(jié)果顯示，在條件A下，烯炔酮1a與N-Bn六氫吡啶3a反應(yīng)，僅檢測到痕量的環(huán)加成物58。令作者感到高興的是，當(dāng)使用N-PMP六氫吡啶3b時，目標(biāo)產(chǎn)物59的產(chǎn)率達(dá)到了31%。遺憾的是，烯炔酮1a與六氫嘧啶3a或3b的不對稱環(huán)加成反應(yīng)在條件B下幾乎沒有發(fā)生。

圖6（6+3）探索

綜上所述，該研究開發(fā)了金催化的烯炔酮與咪唑烷的（5+3）環(huán)加成串聯(lián)反應(yīng)，首次通過環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建環(huán)辛烷[c]呋喃骨架，以26-98%的產(chǎn)率構(gòu)建41種環(huán)辛[c]呋喃衍生物，涵蓋芳香基、脂肪基及環(huán)狀底物，具有區(qū)域選擇性優(yōu)異具有底物易得、條件溫和、官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)勢。另外通過手性雙膦配體(R)-C?-TunePhos與AgOTf協(xié)同催化，成功實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的不對稱版本，獲得對映體比例高達(dá)98:2的手性產(chǎn)物，拓展了金催化在中等環(huán)構(gòu)建中的應(yīng)用。

五邑大學(xué)藥學(xué)與食品工程學(xué)院彭士勇課題組成立于2017年，研究方向為金屬有機(jī)化學(xué)，不對稱合成。現(xiàn)已在ACS Catal.,Org. Lett.,J. Org. Chem.等期刊發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文40余篇，主持國家自然科學(xué)基金，廣東省自然科學(xué)基金、廣東省教育廳、五邑大學(xué)高層次人才項目5項，詳見課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/peng_shiyong

文獻(xiàn)詳情：

Gold(I)-Catalyzed Asymmetric Heterocyclization/(5+3) Cycloaddition of Yne-enones with Imidazolidines: Access to Cycloocta[c]furan Frameworks 

Yuncheng Liu, Xiaoai Liu, Songyi Gao, Junyang Liu, Ming Lang, Shiyong Peng* 

Organic Letters，2025

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c01267

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