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（圖片來源：Science）

飽和雜環(huán)化合物是藥物分子中常見的骨架結(jié)構(gòu)。在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，化學(xué)家們往往需要對官能團(tuán)位置不同的類似分子進(jìn)行大量篩選。因此，開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)飽和雜環(huán)上現(xiàn)有取代基重排至周邊位點(diǎn)的合成方法具有重要意義。近日，加州大學(xué)伯克利分校Richmond Sarpong課題組通過C2-酰化二氫苯并呋喃的C2-C3位光化學(xué)交換反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了形式上的1,2-酰基轉(zhuǎn)位。雖然該反應(yīng)的凈效應(yīng)是使羰基取代基在碳環(huán)上移動一個位點(diǎn)，但其作用機(jī)制實(shí)際上是通過保持C-CO鍵不變的同時(shí)交換骨架原子來實(shí)現(xiàn)的。該反應(yīng)以二氫苯并呋喃為底物，其過程可能涉及光化學(xué)途徑生成的環(huán)丙烷中間體（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Science）

首先，作者觀察到在氮?dú)獗Ｗo(hù)的極性質(zhì)子溶劑中，模板底物18在稀鹽酸溶液里經(jīng)370 nm的紫外光照射后，可發(fā)生預(yù)期的氯化反應(yīng)生成產(chǎn)物20。該產(chǎn)物即使在持續(xù)光照下也不會進(jìn)一步反應(yīng)（Fig.2B）。對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該反應(yīng)需要光照條件、質(zhì)子溶劑和無氧環(huán)境（Fig.2C）。隨后，作者經(jīng)過大量條件篩選，確定異丙醇與水的4:1混合體系為合成伯氯代物20的最佳溶劑。隨后作者通過對多種堿的篩選得出三乙胺能在有效促進(jìn)目標(biāo)環(huán)化反應(yīng)的同時(shí)，最大限度地減少22的生成。考慮到若使用不同鹵化氫可能避免這一競爭性消除反應(yīng)，作者考察了其他鹵化酸。當(dāng)使用HBr時(shí)，未觀察到消除反應(yīng)產(chǎn)生的烯酮副產(chǎn)物，但由于單電子轉(zhuǎn)移過程導(dǎo)致開環(huán)還原產(chǎn)物24a的生成（收率40%），使得總收率下降。而使用HI時(shí)反應(yīng)完全被抑制，原料定量回收。最終確定HCl是最適宜的酸催化劑。

作為對初始發(fā)現(xiàn)的補(bǔ)充，作者提出一個假設(shè)，即無需采用兩步一鍋法，鹵化物源可直接引發(fā)異構(gòu)化反應(yīng)。進(jìn)一步篩選表明，反應(yīng)在丙酮：H₂O（4:1）混合溶劑中光照24小時(shí)效果最佳。相較于LiCl或LiBr，親核性更強(qiáng)的LiI可獲得更高收率（Fig.2B）。值得注意的是，使用LiI的酰基轉(zhuǎn)位反應(yīng)可在敞口空氣條件下進(jìn)行，收率僅有輕微的下降（Fig.2C）。

鑒于HCl和LiI條件各有優(yōu)勢，作者開發(fā)了兩種二氫苯并呋喃底物形式芳基酮（芳酰基）轉(zhuǎn)位方案：條件1為兩步一鍋法（370 nm光照8小時(shí)+HCl，隨后用Et₃N處理）；條件2為一步法（LiI光照24小時(shí)）。此外，作者通過同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（18b(¹³C₂)轉(zhuǎn)化為21b(¹³C₃)）驗(yàn)證了所提出的骨架重排機(jī)制。核磁共振（NMR）分析證實(shí)在兩種優(yōu)化條件下，同位素標(biāo)記的碳原子均在產(chǎn)物的C3位（Fig.2D）。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該轉(zhuǎn)化其具有廣譜的底物范圍。一系列不同取代的酮和二氫苯并呋喃均具有良好的兼容性，以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物21a-21aj。值得注意的是，Pravadoline衍生物同樣可以兼容，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

為考察C3位取代基對轉(zhuǎn)位反應(yīng)的影響，作者研究了帶有額外取代基底物的反應(yīng)兼容性。采用LiI條件時(shí)，順式C3-甲基二氫苯并呋喃25成功轉(zhuǎn)位生成反式產(chǎn)物26及芳構(gòu)化產(chǎn)物27。盡管不能完全排除順式26生成后發(fā)生芳構(gòu)化或分解的可能性，但實(shí)驗(yàn)未檢測到任何順式產(chǎn)物。而條件1僅導(dǎo)致分解反應(yīng)，這可能是因?yàn)殚_鏈氯代加合物28會進(jìn)行不利的Norrish II型反應(yīng)，而剛性結(jié)構(gòu)26則不會發(fā)生此類副反應(yīng)。

在兩種條件下光照2-甲基底物29均未獲得目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)僅以低收率生成烯酮31、32和環(huán)丙烷33，這些產(chǎn)物可通過制備薄層色譜與其他微量副產(chǎn)物有效分離。推測31是由30通過形式[1,5]-σ遷移重排產(chǎn)生，而31經(jīng)6-endo-trig氧雜-邁克爾加成生成32。另一種途徑是31的進(jìn)一步激發(fā)可能促使芐位氫原子通過1,4-氫原子轉(zhuǎn)移至激發(fā)態(tài)芳酮，形成的中間體34，該中間體通過自由基重組生成環(huán)丙烷33。

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受前人關(guān)于二氫苯并呋喃在紫外光作用下形成螺環(huán)丙烷的報(bào)道啟發(fā)，作者研究了其他類型含羰基官能團(tuán)的轉(zhuǎn)位反應(yīng)，特別是那些在370 nm反應(yīng)條件下不具有光反應(yīng)活性的基團(tuán)（Fig. 4）。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過中心波長為310 nm的光照，甲基酯35a能以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為伯氯代物36a（Fig.4A）。在丙酮:水（4:1）混合溶劑中反應(yīng)收率最高（entry 4）。由于酯基的酸性低于先前研究的芳基酮，所得伯鹵代物（36a）能有效轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)位產(chǎn)物（37a），且不會發(fā)生競爭性的鹵素消除副反應(yīng)。此外，作者嘗試使用LiI直接將35a轉(zhuǎn)化為37a未獲成功（entry 5）。

隨后，作者對C2-酯基取代的二氫苯并呋喃及其相應(yīng)氯代加合物（35a和36a）進(jìn)行了紫外-可見吸收光譜測定（Fig.4B）。值得注意的是，35a和36a在300 nm以上波長區(qū)域基本無顯著吸收（Pyrex玻璃瓶可濾除300 nm以下波長）。雖然紫外-可見光譜顯示35a在300 nm以上波長應(yīng)該不能有效吸光并發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，但光化學(xué)反應(yīng)效率往往在比底物最大吸收波長更長的波段更高。此外，丙酮在300-330 nm區(qū)間有微弱吸收，可能通過溶劑光敏化作用促進(jìn)反應(yīng)。特別值得注意的是，35a在λ_max = 284 nm處的特征吸收峰在氯代加合物36a中消失，這合理解釋了為何36a在反應(yīng)條件下能保持光穩(wěn)定性。

其他含羰基官能團(tuán)—包括羧酸（35b）和酰胺類（35c-35g）—均能在310 nm光照下成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)位（Fig.4C）。即使不穩(wěn)定的Weinreb酰胺35f也能耐受反應(yīng)條件，其N-O鍵未發(fā)生均裂，最終獲得轉(zhuǎn)位產(chǎn)物與原料的混合物。C3-羧酸35b的轉(zhuǎn)位反應(yīng)在克級規(guī)模仍能進(jìn)行，僅收率略有下降，證明該方法在高度可衍生化結(jié)構(gòu)單元上的可放大性。這種對多種含羰基官能團(tuán)的普適性顯著提升了該反應(yīng)在生物活性分子合成中的應(yīng)用價(jià)值。然而，烷基酮38和炔基酮39在所發(fā)展轉(zhuǎn)位條件下均發(fā)生分解（Fig.4D）。

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最后，作者提出了光化學(xué)激發(fā)態(tài)下關(guān)鍵螺環(huán)丙烷中間體形成的三種可能路徑：（i）[1,3]-σ遷移重排；（ii）C-O鍵均裂后發(fā)生1,3-雙自由基重組；（iii）電子轉(zhuǎn)移伴隨自旋中心轉(zhuǎn)移開環(huán)，繼而發(fā)生雙自由基重組（Fig.5A）。在某些反應(yīng)中所表現(xiàn)出的立體保持特性支持了立體專一性的σ遷移重排機(jī)制；而從類似二氫呋喃底物的光化學(xué)異構(gòu)化研究中分離出的雙自由基產(chǎn)物及其壽命測定結(jié)果為雙自由基中間體的存在提供了證據(jù)。此外，環(huán)丙烷中間體也是通過雙自由基機(jī)制形成的。

作為研究的重要組成部分，作者對手性富集起始原料產(chǎn)物的立體保留（或消旋）特性進(jìn)行了定量分析。實(shí)驗(yàn)觀測顯示，當(dāng)使用高對映體純度的底物時(shí)，無論是條件1還是條件2都會導(dǎo)致產(chǎn)物對映選擇性顯著降低（Fig.5B）。雖然這一現(xiàn)象初步支持了通過雙自由基中間體導(dǎo)致消旋化的機(jī)理，但也不能排除另一種可能性。即手性富集的螺環(huán)丙烷中間體(II)可能通過熱力學(xué)或光化學(xué)驅(qū)動的雜乙烯基環(huán)丙烷重排轉(zhuǎn)化為起始原料，且該過程在某些情況下已被證實(shí)會通過導(dǎo)致消旋的自由基機(jī)理進(jìn)行。

對照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，回收原料的消旋化源于光照作用而非酸性添加劑（Fig.5C）。在丙酮：D₂O體系中開展的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)顯示，回收的消旋化原料未檢測到氘代現(xiàn)象，這排除了通過光致烯醇化導(dǎo)致消旋的路徑。這些結(jié)果表明消旋過程是通過形成雙自由基中間體(VI)，隨后發(fā)生1,5-位重組重新生成I而實(shí)現(xiàn)的（Fig.5A）。

（圖片來源：Science）

Richmond Sarpong課題組開發(fā)了一種通過光化學(xué)轉(zhuǎn)化生成螺環(huán)丙烷中間體、實(shí)現(xiàn)二氫苯并呋喃C2-C3位酰基取代基形式轉(zhuǎn)位的合成策略。該策略利用非常規(guī)的骨架重排反應(yīng)，解決了傳統(tǒng)方法難以實(shí)現(xiàn)的周邊官能團(tuán)位置遷移難題。這種通過光化學(xué)途徑獲取去芳構(gòu)化螺環(huán)丙烷中間體的策略，將為二氫苯并呋喃骨架的多樣化修飾提供新思路。機(jī)理研究表明，螺環(huán)丙烷中間體的形成部分涉及自由基反應(yīng)機(jī)制。