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C(sp3)?C(sp2)結(jié)構(gòu)單元在藥物研發(fā)中具有特殊重要性，其可通過富含C(sp3)的分子骨架賦予三維空間復(fù)雜性，進(jìn)而在藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。同時(shí)，此類骨架能夠顯著提升化合物的溶解性、生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因而在藥物分子開發(fā)中備受青睞。傳統(tǒng)上，C(sp3)?C(sp2)鍵的合成主要依賴于過渡金屬（如鈀）催化的交叉偶聯(lián)方法，需使用烷基/芳基有機(jī)金屬試劑與鹵代物反應(yīng)。然而，由于該策略對(duì)昂貴或難以獲取的起始原料與催化劑的依賴性，限制了其廣泛應(yīng)用。近年來，鎳催化領(lǐng)域的進(jìn)展為還原型C(sp3)?C(sp2)偶聯(lián)開辟了新途徑——該方法與鈀催化體系形成互補(bǔ)，并可在更溫和條件下實(shí)現(xiàn)更廣泛的底物兼容性。盡管取得了這些進(jìn)展，現(xiàn)有方法仍主要依賴芳基與烷基鹵化物作為反應(yīng)組分，但此類原料常面臨成本高昂、制備困難或官能團(tuán)耐受性有限等問題。為此，MacMillan等團(tuán)隊(duì)致力于尋求一種可替代的交叉偶聯(lián)組分，并最終選定烷基醇與芳基羧酸作為理想候選——因其兼具商品化易得性、結(jié)構(gòu)多樣性及合成普適性等優(yōu)勢。雖然醇和芳基羧酸通常會(huì)發(fā)生酯化反應(yīng)，但MacMillan等團(tuán)隊(duì)旨在探究金屬光氧化還原策略是否能夠促進(jìn)C(sp3)?C(sp2)鍵的脫羰基化形成（Figure 1a）。此外，芳基羧酸所探索的化學(xué)空間通常是芳基鹵化物尚未涉足的領(lǐng)域。因此，該方法將提供互補(bǔ)的反應(yīng)活性，并拓展進(jìn)入一個(gè)大部分未被探索的化學(xué)空間的途徑（Figure 1b）。最近，Weix和Cernak課題組通過鎳催化脫羰基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了碳-碳鍵的構(gòu)建，這一研究展示了芳基羧酸作為多功能合成子參與交叉偶聯(lián)反應(yīng)的潛力。受此啟發(fā)，近日，MacMillan等團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種將醇脫氧與芳基羧酸活化相結(jié)合策略，成功構(gòu)建了一個(gè)能夠高效形成C(sp3)?C(sp2)鍵的催化體系，并具有優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性（Figure 1c）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者提出了一種合理的雙重鎳/光氧化還原催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理（Figure 2）。最初，將芳基羧酸（1）與二吡啶-2-基碳酸酯（DPC，2）及催化量的DMAP預(yù)混合，無需純化即可原位生成活化酸（3）。在另一反應(yīng)容器中，醇底物（4）與NHC鹽（5）在弱堿性條件下反應(yīng)，同樣無需進(jìn)一步純化即可原位生成活化NHC-醇加合物（6）。其次，在可見光激發(fā)光催化劑Ir[dF(CF₃)-ppy]?(dtbbpy)PF?（7）時(shí)，會(huì)生成具有長壽命氧化性質(zhì)的三重激發(fā)態(tài)配合物（8），其可通過NHC-醇加合物（6）的單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程發(fā)生還原淬滅，從而形成還原態(tài)的Ir(II)光催化劑（9）與中間體（10）。隨后，中間體（10）的快速去質(zhì)子化及β-斷裂過程將釋放出惰性芳構(gòu)化副產(chǎn)物（12），并生成烷基自由基（11）。同時(shí)，作者推測，Ni(0)配合物（13）對(duì)活化酸（3）的氧化加成將生成Ni(II)配合物（14），其經(jīng)歷脫羰反應(yīng)后生成中間體（15）。烷基自由基（11）可被鎳催化劑快速捕獲，形成Ni(III)-烷基中間體（16），其通過還原消除后生成目標(biāo)交叉偶聯(lián)產(chǎn)物（18），并釋放出Ni(I)中間體（17）。最終，Ir(II)配合物（9）與Ni(I)配合物（17）之間經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程將Ni(I)還原為Ni(0)，同時(shí)使Ir(II)被氧化，從而同步完成光氧化還原循環(huán)和鎳催化循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以4-氰基苯甲酸與醇衍生物作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。酸化合物活化的條件為：即羧酸化合物（1.0 equiv）與二吡啶-2-基碳酸酯（DPC，2）（1.0 equiv）在DMAP（1.0 mol %）催化下反應(yīng)。醇化合物活化的條件為：即醇化合物（1.5 equiv）與吡啶（1.5 equiv）在NHC-1（5，1.5 equiv）催化下反應(yīng)。在活化兩種底物后，以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（2.0 mol%）作為光催化劑，Ni(4,4’-dMe-2,2’-bipyridine)Br₂（15 mol%）作為金屬催化劑，奎寧環(huán)“Q”（1.5 equiv）作為配體，鄰苯二甲酰亞胺（2.0 equiv）作為添加劑，KOAc（2.0 equiv）作為堿，4 ?作為添加劑，藍(lán)色LEDs作為光源，在MTBE:t-Amyl OH（比例為1:3）混合溶劑中反應(yīng)，可以68%的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物18以及12%收率的酮副產(chǎn)物18’。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)烷基醇與烷基羧酸的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，一系列一級(jí)醇與二級(jí)醇，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物19-43，收率為44-67%。其中，通過市售甲醇即可簡便地引入富氫和富碳同位素單元，從而避免了冗長的從頭合成步驟（如22和23）。其次，羧酸也可作為烷基自由基，其可從豐富的α-氨基酸原料氧化生成，如苯丙氨酸（44，收率55%）、脯氨酸（45，收率49%）、α-羥基酸（46，收率40%）和非經(jīng)典α-氨基酸氮雜環(huán)丁烷（47，收率58%）中生成，并獲得相應(yīng)的C(sp3)?C(sp2)偶聯(lián)產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)芳基羧酸的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。首先，具有不同電性和位阻的苯甲酸，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物18和48-55，收率為33-69%。其次，衍生自吡啶、喹啉、嘧啶、噻唑等雜芳基羧酸，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物56-64，收率為41-81%。值得注意的是，一系列活性基團(tuán)，如硼基、烷氧羰基、鹵素等，均與體系兼容。同時(shí)，由于2-吡啶酯與鎳催化劑的氧化加成速率較慢，同時(shí)伴隨脫羰反應(yīng)速率的下降，導(dǎo)致富電子的羧酸底物（如51）收率有所降低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Table 4）。首先，該策略可用于一系列藥物與生物分子的后期衍生化，如氯苯唑酸（Tafamidis）、氯尼達(dá)明（Lonidamine）、魯瑪卡托（Lumacaftor）、替格瑞洛（Ticagrelor）、糖類化合物、α-氨基酸絲氨酸的衍生物、睪酮（Androsterone）等，獲得相應(yīng)的化合物65-74，收率為41-67%。值得關(guān)注的是，在呋喃糖（66）與替格瑞洛（72-b）的反應(yīng)中，觀察到顯著的區(qū)域選擇性，即在二級(jí)醇共存條件下，一級(jí)醇位點(diǎn)被專一性活化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

David W.C. MacMillan等人報(bào)道了一種芳基羧酸與烷基醇的形式交叉偶聯(lián)策略，實(shí)現(xiàn)了C(sp3)?C(sp2)鍵的構(gòu)建。該方法不僅為傳統(tǒng)交叉偶聯(lián)技術(shù)提供了一種互補(bǔ)策略，也為傳統(tǒng)的酯化反應(yīng)提供了一個(gè)正交替代方案。其次，通過將NHC介導(dǎo)的脫氧過程與鎳催化脫羰成鍵機(jī)理相結(jié)合，作者開發(fā)了一種適用于廣泛脂肪醇和芳基羧酸的雙重鎳/光氧化還原催化方法。這種轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素是加入分子篩和其他清除劑，能夠有效去除CO，從而最大限度地減少酮類副產(chǎn)物的生成，并提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。此外，使用非傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)底物，如醇和芳基羧酸，這種方法可以開辟構(gòu)建富含C(sp³)的新化學(xué)空間。