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手性胺是藥物分子的核心骨架，也是不對(duì)稱催化中重要的手性配體與催化劑。2023年全球暢銷前200的小分子藥物中，約36%至少含一個(gè)手性胺單元。此外，含雙手性中心的α-手性伯胺因獨(dú)特生物活性及合成價(jià)值備受關(guān)注。由于手性分子與生物靶點(diǎn)的三維相互作用會(huì)直接影響其生理和藥理活性，因此發(fā)展α-手性伯胺的高效立體發(fā)散合成新方法具有重要意義。從未保護(hù)伯胺出發(fā)，直接實(shí)現(xiàn)其不對(duì)稱α-C-H官能化具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性與步驟經(jīng)濟(jì)性。然而，伯胺的強(qiáng)堿性易與金屬催化劑發(fā)生配位，導(dǎo)致催化劑失活，同時(shí)其作為親核試劑易發(fā)生N-官能化副反應(yīng)。因此，在多金屬體系下實(shí)現(xiàn)未保護(hù)伯胺的立體發(fā)散性不對(duì)稱α-C-H官能化仍面臨重大挑戰(zhàn)（圖1）。

圖1：從未保護(hù)伯胺出發(fā)立體發(fā)散性合成含兩個(gè)手性中心的含NH₂分子

上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組長(zhǎng)期致力于雙手性金屬協(xié)同催化體系的開發(fā)及其立體發(fā)散性合成研究，并取得了一系列的原創(chuàng)性成果。2016年，該課題組報(bào)道了第一例基于雙手性金屬Ir/Zn協(xié)同催化策略的立體發(fā)散性反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 11093），隨后又開發(fā)了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多種雙手性金屬協(xié)同催化體系，并成功應(yīng)用于含兩個(gè)手性中心化合物的高效不對(duì)稱合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, 6, 2452; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9241; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202407498; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 26121;Science 2024, 385, 972）。近日，上海交通大學(xué)張萬斌團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一例醛/銅/銥三元催化體系，能夠直接對(duì)未保護(hù)的伯胺進(jìn)行α-C-H官能化，具有優(yōu)異的對(duì)映和非對(duì)映選擇性，并且可以立體發(fā)散地合成含有兩個(gè)相鄰立體中心的α-手性伯胺的所有立體異構(gòu)體。該方法避免了傳統(tǒng)方法中需要保護(hù)胺基的步驟，極大提高了原子經(jīng)濟(jì)性和步驟效率（圖1C）。

為了開發(fā)高效的α-手性伯胺不對(duì)稱合成方法，作者以α-氨基色滿酮1a與肉桂基碳酸酯2a為模型底物，在THF溶劑中，以Na?CO?為堿，優(yōu)化了三元催化體系（圖2）。初始實(shí)驗(yàn)中，無醛催化劑時(shí)僅獲得痕量目標(biāo)產(chǎn)物3aa及15% N-烯丙基化副產(chǎn)物。添加苯甲醛4a后，3aa產(chǎn)率提升至21%（>12:1 dr, 97% ee）。進(jìn)一步篩選醛類催化劑發(fā)現(xiàn)，環(huán)己醛4c可將產(chǎn)率提升至48%（entry 1, >20:1 dr, >99% ee）。通過優(yōu)化酸堿添加劑（TFA/Na?CO?）和溶劑，最終在60 mol% 4c條件下獲得91%產(chǎn)率（entry 13, >20:1 dr, >99% ee）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)銥、銅、醛催化劑缺一不可（entries 14-16）。

圖2：條件優(yōu)化

在確定最優(yōu)條件后，作者對(duì)烯丙基碳酸酯的底物范圍進(jìn)行了考察（圖3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同取代基的芳基烯丙基碳酸酯（包括給電子基、吸電子基團(tuán)）均能順利反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率生成產(chǎn)物3ab-3al，并表現(xiàn)出出色的立體選擇性。此外，多環(huán)芳烴及雜芳烴類底物也表現(xiàn)良好（3ap-3as）。值得一提的是，使用源自天然產(chǎn)物(-)-myrtenal和helicid的碳酸酯，也成功合成了目標(biāo)產(chǎn)物3at和3au。此外，烷基取代的碳酸酯（2v和2w）在該三元體系中同樣具有良好兼容性。

圖3：烯丙基碳酸酯的底物適用性

隨后，作者考察了不同的α-氨基色滿酮底物（圖4）。結(jié)果表明，芳環(huán)上不同位置、不同電性的取代基幾乎不影響產(chǎn)率和立體選擇性（3ba-3ja）。此外，萘酮或硫代色滿酮骨架的伯胺類底物也表現(xiàn)良好（3ka、3la）。然而，使用α-氨基吡喃酮底物時(shí)，產(chǎn)率下降至35%，但立體選擇性仍然良好。值得注意的是，作者嘗試開鏈α-氨基酮（如2n和2o）時(shí)，反應(yīng)幾乎不發(fā)生，可能歸因于這些底物的更大位阻。

圖4：α-氨基色滿酮底物的底物適用性

作者從相同的底物出發(fā)，僅僅通過改變兩種手性金屬催化劑配體的構(gòu)型組合即可獲得含雙手性中心手性伯胺的全部四種立體異構(gòu)體，且反應(yīng)具有較好的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性（圖5）。

圖5：立體發(fā)散性合成

為深入理解該三元催化體系的立體選擇性來源，作者通過DFT計(jì)算對(duì)不同過渡態(tài)和中間體的能量及相互作用進(jìn)行了詳細(xì)分析（圖6和圖 7）。DFT計(jì)算結(jié)果表明，在Cu/(S,S_p)-L2和Na₂CO₃的輔助下，α-氨基色滿酮1a與環(huán)己醛4c反應(yīng)生成兩種N-金屬亞甲胺葉立德Nu-1和Nu-2能量相差4.2 kcal/mol。IGMH分析表明Nu-1中由于底物與配體L2有四個(gè)強(qiáng)氫鍵的作用，因此會(huì)比Nu-2更穩(wěn)定（圖6A）。立體排斥分析表明Re面因鄰近i-Pr基團(tuán)而受較大位阻（圖6B），同時(shí)Si面通過膦基團(tuán)提供了更大的π界面及更強(qiáng)的吸引勢(shì)能（圖6C）。非對(duì)映選擇性分析表明過渡態(tài)TS-1-Si能量更低（7.8 kcal/mol），比TS-1-Re具有更多有利的色散作用（四處vs兩處）（圖7）。能量分解分析（EDA）表明TS-1-Si不僅相互作用能更優(yōu)（-56.1 kcal/mol vs -52.6 kcal/mol），而且扭曲能更低（20.5 kcal/mol vs 29.0 kcal/mol）。DFT計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果（>20:1 dr）保持一致。

圖6：α-氨基色滿酮的α-立體選擇性來源分析

圖7：三元催化體系的非對(duì)映選擇性來源分析

根據(jù)DFT計(jì)算，作者提出了可能的催化循環(huán)（圖8）。首先α-氨基色滿酮1a和非手性醛催化劑4c生成亞胺中間體A；隨后，Cu/(S,S_p)-L2催化劑與A絡(luò)合生成親核性Cu-亞甲胺葉立德Nu-1；與此同時(shí)，烯丙基碳酸酯2a與Ir/(R,R,R_a)-L1反應(yīng)生成親電性π-烯丙基-Ir中間體B；Nu-1由Si面捕獲中間體B，形成中間體C并釋放Cu和Ir金屬催化劑；最終，中間體C經(jīng)水解生成目標(biāo)產(chǎn)物3aa并再生醛催化劑4c。

圖8：三元協(xié)同催化體系可能的催化循環(huán)

最后，作者對(duì)該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化也進(jìn)行了研究。首先通過酰氯保護(hù)/NBS介導(dǎo)的分子內(nèi)環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，高效構(gòu)建了具有螺環(huán)骨架的化合物5；隨后利用Boc保護(hù)以及與L-丙氨酸異丙酯的縮合反應(yīng)，成功將手性氨基酸單元引入分子骨架，獲得結(jié)構(gòu)新穎的尿素類衍生物6；鈀碳催化氫化可實(shí)現(xiàn)烯烴雙鍵的完全還原，而NaBH₄體系則選擇性的還原羰基，高效合成含三個(gè)連續(xù)手性中心的β-氨基醇化合物8；通過烯丙基格氏試劑的親核加成，實(shí)現(xiàn)了分子骨架的多烯功能化。這一系列衍生實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了產(chǎn)物存在潛在的應(yīng)用價(jià)值（圖9）。

圖9：產(chǎn)物轉(zhuǎn)化

綜上，該工作通過醛/Cu/Ir三元協(xié)同催化體系，實(shí)現(xiàn)了未保護(hù)伯胺的直接立體發(fā)散α-烯丙基化，高效合成一系列含雙手性中心的手性伯胺，具有較高的產(chǎn)率、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性。計(jì)算和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，醛催化劑與手性銅催化劑的協(xié)同效應(yīng)是實(shí)現(xiàn)高立體選擇性α-C-H官能團(tuán)化的關(guān)鍵，為制備多手性中心伯胺提供了普適的不對(duì)稱催化策略。該成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，碩士生劉紫嬌和博士后李盼盼為共同第一作者，上海交通大學(xué)張萬斌教授、霍小紅教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院孫振亮教授為共同通訊作者。