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盡管平面六元氮雜芳烴廣泛存在于藥物及生物活性分子中，由于芳香化合物在體內易產生毒性代謝產物，因此開發高效、高選擇性的方法將平面化的氮雜芳烴轉化為富含C(sp3)雜化中心的三維骨架（如aza-BCHs，Scheme 1a）具有重要意義。現有芳基化合物去芳構化結合雙環[1.1.0]丁烷（BCBs）的方法多依賴貴金屬催化劑、光誘導或預活化策略，存在選擇性、原子與步驟經濟性有待提高等問題。
基于此，華南理工大學張珉教授團隊華南理工大學張珉和汕頭大學倪紹飛聯合報道了一種新型Mn/Fe雙廉價金屬催化體系，該催化體系利用Fe(OTf)2作為Lewis酸配位活化氮雜芳烴，三齒鉗型錳通過1，4-溫和加氫模式還原氮雜芳烴，生成的烯胺經過異構之后原位形成亞胺中間體；與此同時，Fe(OTf)2作為Lewis酸對雙環[1.1.0]丁烷的羰基進行配位，活化具有張力的σ鍵，從而促進與原位生成亞胺的偶極環加成反應。該串聯反應實現了一類新型吡咯烷生物電子等排體的選擇性與多樣性合成，不僅為氮雜芳烴的高附加值轉化開辟了新途徑，更為傳統方法難以構建的橋環化合物合成提供了創新解決方案。
Scheme 1.a: 含有2-氮雜雙環[2.1.1]己烷的代表性生物醫學分子。b: 芳烴與BCBs的去芳構化環加成。c: 雜氮芳烴與BCBs的去芳構化環加成（本研究）。DC:偶極環加成。
Scheme 1a展示了含有2-氮雜雙環[2.1.1]己烷片段的具有醫藥價值的分子示例，體現了這類分子在生物醫學領域的重要性。Scheme 1b介紹了近年報道的芳烴與BCBs的去芳構化環加成反應。現有方法多依賴貴金屬催化劑、光誘導或預活化策略，存在選擇性、原子與步驟經濟性有待提高等問題。近年來，華南理工大學張珉課題組圍繞不飽和含氮芳烴的定向還原串聯反應開展了系統性研究(代表性示例：J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 6572；Angew. Chem. Int. Ed.,2025, 64, e202505060; Acc. Chem. Res.2024, 57, 795；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 31647；J. Am. Chem. Soc.,2024, 146, 11289；CCS Chem. 2024, 6, 342;J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 17329；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10967；Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202303007；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14232；Nat. Commun. 2022, 13, 2393；ACS. Catal.2022, 12, 10294; ACS Catal. 2021, 11, 9271; ACS Catal. 2020, 10, 5243; Nat. Commun.2021, 12, 4206)。為應對氮雜芳烴易過度還原為環胺，中間體難定向轉化利用這一挑戰，作者通過開發可調控還原動力學的Mn/Fe廉價雙金屬催化體系，實現了氮雜芳烴還原中間體亞胺與BCBs之間的環加成反應，為新型2-氮雜雙環[2.1.1]己烷類三維分子的構建提供了有效方法（scheme 1c）。
Figure 1. 氮雜芳烴與雙環[1.1.0]丁烷的底物適用范圍。
作者選定喹啉A1與雙環[1.1.0]丁烷B1作為模板底物進行了系列條件優化，并根據最優反應條件進行了底物拓展。Figure 1展示了該反應優異的官能團兼容性。不同取代基的喹啉衍生物（halogens, -Bpin, -NO2, -CF3, -OTf, -OTs, -CONH2, -PO(OEt)2, -Me, cyclopropyl, ester, -SR, -SeR, alkenyl, alkynyl, -(hetero)aryl, -SO2Me）均可在該催化體系下高效轉化為目標產物（C1-C34）。值得注意的是，反應未觀察到不飽和基團（-NO2, alkenyl, and alkynyl）的還原（C7, C24, C25），常見離去基團如鹵素（-F, -Cl, -Br, -I）, 三氟甲磺酸酯（-OTf）， 對甲苯磺酸酯（-OTs）, 沒有發生氫化-去官能化（C2-C5, C9, C10），顯示出該反應良好的化學選擇性。其它氮雜環如4, 7-菲啰啉，1, 5-萘啶，2-苯基-1, 8-萘啶，噻吩[3,2-b]吡啶都可以轉化為相應的目標產物（C35-C38）。作者也考察了雙環[1.1.0]丁烷（BCBs）的底物適用范圍。如Figure 1（底部）所示，一系列苯環上含有富電子或缺電子基團的BCBs都以中等到優異的產率轉化為目標產物（C39-C47, C49）。除了乙酯、甲酯、苯酯和叔丁基酯（C47-C51），酰胺和酮（C52, C53）也能轉化為相應的目標產物。該反應也有一定的局限性，例如8號位取代的喹啉以及單取代的BCBs無法轉化為目標產物。
如Figure 2所示，作者合成了一系列引入藥物分子片段的喹啉，包括DL-薄荷醇、布洛芬、奧沙普秦、吲哚美辛、那格列奈、丙磺舒、苯扎貝特、阿達帕林和依托度酸，并成功將其轉化為含有藥物分子片段的2-氮雜雙環[2.1.1]己烷類三維結構分子（C54-C62），揭示了該反應在藥物分子衍生化中的潛在價值。
Figure 2 含有藥物分子片段的喹啉類底物適用范圍。
其后，作者進行了合成應用研究：模型反應放大15倍之后仍能以較高產率得到目標產物（Figure 3a）；產物C1與C52經一系列轉化，合成了氨基酸、氨基醇、氨基醛、氨基酯等多個含有功能基團的三維分子（C63-C68）。進一步，作者開展了系列控制實驗以探索反應機理（Figure 3c）。通過自由基鐘實驗排除了自由基機理（Figure 3c-1），通過氘代實驗（Figure 3c-2）以及1，2-二氫喹啉作為底物的控制實驗（Figure 3c-4 & 3c-5）排除了氮雜芳烴進行1，2氫化去芳構化的模式，通過氘代漢斯酯（deuterated Hantzsch Ester，HEH-D，Figure 3c-3）等實驗驗證了氮雜環的還原去芳構化始于氮雜環的4號位。
Figure 3.a: 放大實驗。b: 產物衍生化。c: 控制實驗。
作者結合DFT理論計算，證明了Fe(OTf)2作為Lewis酸對活化氮雜芳烴至關重要（Figure 4）。相較于標準條件，沒有Fe(OTf)2活化氮雜芳烴的情況下中間體能壘高19.4 kcal/mol。作者通過計算得出1,4-加氫產生的烯胺經互變異構成亞胺的能壘相比直接3,4-氫化能壘低7.4 kcal/mol，進一步驗證了反應是經歷了1,4-氫化機理。
Figure 4反應機理的DFT計算（kcal/mol）。
總結
上述工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.，華南理工大學張珉教授和汕頭大學倪紹飛教授（理論計算）為通訊作者，張珉課題組博士研究生楊鍵為第一作者。華南理工大學江煥峰教授、法國雷恩第一大學Pierre. H. Dixneuf教授對本論文修改提供了指導，倪紹飛教授團隊碩士研究生姚博軒對本工作機理驗證部分進行了理論計算。海南大學譚振達老師對該課題的發現提供了重要的幫助，Zhang Group團隊的成員們在該課題完成的各個階段提供了諸多的幫助和建議。
作者簡介
張珉，華南理工大學教授、博導、德國洪堡學者、國家四青人才、廣東省自然科學杰出青年基金獲得者。2009年分別獲法國雷恩一大化學與華南理工大學應用化學博士學位（合作培養，雙博士學位）。2011年獲全國百篇優秀博士論文提名獎。團隊主要從事綠色有機合成與應用催化方面的研究工作。截至2025年3月，已在“《Acc. Chem. Res.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Angew. Chem. Int. Ed》、《Nat. Commun.》、《CCS Chem.》、《ACS Catal.》等主流國際學術期刊上發表SCI論文130余篇，累計引用7600余次，多篇論文被評為熱點文章和封面文章。先后主持了國家高層次青年人才計劃、廣東省自然科學杰出青年基金、國家重點研發計劃子課題、國家自然科學面上基金、省自然科學基金、廣州市科技計劃項目、企業技術開發項目等的研究工作。
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