欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

歡迎來到-化學加-六摩爾!客服熱線:186-7688-2001

美國兩院院士Gregory C. Fu課題組JACS:光誘導銅催化對映匯聚性合成β-氨基醇衍生物

來源:化學加原創      2025-04-13
導讀:近日,美國國家科學院院士、美國藝術與科學院院士、加州理工學院 Gregory C. Fu 課題組報道了一種 光誘導銅催化苯胺與外消旋 / 非活化的 β - 鹵醚的對映匯聚性偶聯反應,合成了一系列β-氨基醇衍生物。同時,該方法可應用于異丙甲草胺(metolachlor)的催化不對稱合成,作者還進行了相關機理研究。文章鏈接DOI:10.1021/jacs.5c02417。
圖片1.png

(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.


正文

N-烷基化是有機合成中構建C-N鍵最常用的方法之一,但此類反應通常僅限于反應性的烷基親電試劑,可能會導致過度烷基化。相比之下,采用氮親核試劑對非活化的二級或三級親電試劑進行取代反應時,通常會受到H-XX為離去基團)的E2消除等副反應影響。近年來,化學家們開發了多種過渡金屬催化的策略,彌補了經典途徑(如SN1SN2)用氮親核試劑取代烷基鹵化物的一些局限性。同時,采用二級或三級親電試劑進行N-烷基化反應時,對于被取代碳的立體化學控制也具有挑戰。盡管對于過渡金屬催化活化烷基親電試劑的對映匯聚性N-烷基化反應已取得了重大進展,但僅有一篇涉及非活化親電試劑(如一級羧酰胺為親核試劑)成功的報道(Nature 2021596, 250.)。此外,對映體富集的苯胺,包括N-芳基β-氨基醇及其衍生物,因其廣泛的生物活性而成為重要靶標(Figure 1A)。其中,對映體富集胺的N-芳基化反應,是制備此類化合物的一種經典策略(Figure 1B)。然而,對于對映體富集的親電試劑與苯胺的立體專一性取代反應或者外消旋親電試劑與苯胺的對映匯聚性取代反應,目前尚未有相關的研究報道。近日,加州理工學院Gregory C. Fu課題組報道了一種光誘導銅催化苯胺與外消旋/非活化的烷基親電試劑的對映匯聚性N-烷基化反應,合成了一系列N-芳基β-氨基醇衍生物(Figure 1C歡迎下載化學加APP到手機桌面,合成化學產業資源聚合服務平臺。



圖片2.png

(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

首先,作者以4-甲氧基苯胺與2--1-甲氧基戊烷作為模型底物,進行了相關反應條件的篩選(Table S1)。當CuBr12 mol %)作為催化劑,rac-P2.5 mol %)與(R,R)-L20 mol %)作為配體,CsOAr?H2OAr= 4-氟苯基1.5 equiv)作為添加劑,440 nm藍色LED作為光源,在iPr2O溶劑中-5oC反應,可以93%的收率得到N-芳基β-氨基醇產物,ee90%

圖片3.png

(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

在獲得上述最佳反應條件后,作者對外消旋/非活化的烷基親電試劑的底物范圍進行了擴展(Table 2)。首先,當親電試劑底物中的R為乙基、甲基、異丙基等烷基時,均可與4-甲氧基苯胺順利進行反應,獲得相應的產物1-7,收率為41-94%ee81-90%。同時,當使用相反構型的手性配體時,可獲得具有相似的收率以及相反構型的產物,如8。其次,當親電試劑底物中的OR1-OEt-OCH2Ph-Oi-Pr-Ot-Bu-OPh時,也能夠順利進行反應,獲得相應的產物9-13,收率為60-99%ee81-88%。然而,當親電試劑底物中的OR1-OTBS時,僅以23%的收率得到產物14ee60%。此外,3--1,1-二甲氧基丁烷,也是合適的底物,可以78%的收率得到產物15ee62%

圖片4.png

(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

緊接著,作者對親核試劑的底物范圍進行了擴展(Figure 3)。研究結果表明,一系列不同取代的苯胺衍生物,均可順利進行反應,獲得相應的產物16-26,收率為61-94%ee81-91%。同時,當使用相反構型的手性配體時,可獲得具有相似收率以及相反構型的產物,如20。然而,對于高度缺電子的苯胺(如4-氨基苯甲酸乙酯),不能有效的參與反應。值得注意的是,利用上述的策略,可以75%的收率合成N-芳基β-氨基醇產物27,其在堿性條件下可繼續進行取代反應,從而可以86%的收率獲得手性(S)-異丙甲草胺28ee71%(除草劑中的活性成分)。

圖片5.png

(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

隨后,作者對反應機理進行了進一步的研究(Figure 4)。首先,作者提出了一種合理的催化循環過程(Figure4A)。在光照條件下,PCuI(OAr)A)可生成激發態配合物[PCuI(OAr)]*B),其可與親電試劑R1?I進行單電子轉移(SET),生成有機自由基R1?C)和PCuII(OAr)ID)。自由基(C)可繼續與手性銅(II)-苯胺基配合物(E)反應,生成對映體富集的C-N偶聯產物R1?NHAr1和銅(I)配合物F。配合物F經配體交換以再生配合物A,從而完成催化循環的過程。其次,通過對手性親電試劑的偶聯反應研究發現,回收親電試劑的ee值衰減幅度高度一致,證明體系中不存在親電試劑的動力學拆分過程;而親電試劑ee值隨時間持續降低的現象,則與催化劑對碘化物的攫取存在部分可逆性密切相關(Figure4B)。此外,通過對假定中間體[PCuI(OAr)]*B)的研究發現,[PCuI(OAr)]*B)可被親電試劑R1?I淬滅,具有二階速率常數(Figure4CFigure4D)。通過對假定中間體C)的研究發現,反應生成了親電試劑(R1-I)的TEMPO加合物,從而證明了反應涉及自由基機理的過程(Figure4E)。

圖片6.png

(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.


總結

國國家科學院院士、美國藝術與科學院院士、加州理工學院Gregory C. Fu課題組報道了一種光誘導銅催化苯胺與外消旋/非活化烷基親電試劑的對映匯聚性偶聯反應,合成了一系列N-芳基β-氨基醇衍生物。在這種N-烷基化策略中,C-N鍵的形成和立體化學的控制是同時實現的,為獲得此類目標分子(如通過手性純胺類化合物的N-芳基化反應)提供了互補性合成路徑。機理研究表明,銅/雙膦/芳氧基配合物是光催化劑,而手性銅/二胺配合物與有機自由基通過偶聯實現了C-N鍵的對映選擇性控制

文獻詳情:

Photoinduced, Copper-Catalyzed Enantioconvergent Synthesis ofβ?Aminoalcohol Derivatives. 
Arup Mondal, Gregory C. Fu*. 
J. Am. Chem. Soc. 2025
https://doi.org/10.1021/jacs.5c02417
image.png

長按掃碼,查看原文


聲明:化學加刊發或者轉載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的,并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益,請作者持權屬證明與本網聯系,我們將及時更正、刪除,謝謝。 電話:18676881059,郵箱:gongjian@huaxuejia.cn