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（圖片來源：Nature）

首先，作者以簡單易得的消旋三級α-鹵代羰基化合物作為模板底物對反應條件進行了考察。通過一系列條件篩選，作者發現當使用CuCl (10 mol%)，(R)-L(12 mol%)，在2-Me-THF中，藍光照射下-78 ^oC反應可以以99%的產率，95% ee得到相應的對映體富集產物。控制實驗表明，在沒有CuCl存在以及光照條件下去消旋化過程并未發生。此外，少量水或氧氣的存在以及降低催化劑的用量并未顯著影響產率和對映選擇性（Fig. 2a）。在得到了最優反應條件后，作者分別對NHR部分（Fig. 2b）以及α-烷基取代基的兼容性（Fig. 2c）進行了考察。實驗結果表明一系列不同的取代基（包括三氟甲基、鹵素、氰基、游離羥基、烷氧基、金剛烷基、環己基、環戊基等）均可兼容此轉化。值得注意的是，除了烷基氯以外，烷基溴也可實現此類過程（Fig. 2d）。當在體系中加入2.0 equiv TBACl時可以以93%的產率和95% ee得到相應的去消旋化產物。

（圖片來源：Nature）

除了α,α-雙烷基取代親電試劑的去消旋化這一極具挑戰性的轉化以外。作者還探究了α-烷基-α-芳基取代親電試劑的光誘導去消旋化過程，發現這類結構特異的叔烷基鹵化物同樣適用于銅/L催化體系，能在多種取代基存在的條件下以良好對映選擇性獲得目標產物（Fig. 3a）。實驗表明無論是含缺電子芳環還是富電子芳環的底物，亦或是仲與叔酰胺類親電試劑，均能實現高效去消旋化（在標準反應條件下，含α-烷基取代的仲親電試劑對映選擇性較低），以60-96%的產率，81-94% ee得到相應的產物（entry 29-40）。值得關注的是，該體系不僅對含吸電子或給電子取代基的芳環表現出優異的對映選擇性，對雜芳環取代底物及叔酰胺類化合物同樣有效。

接下來，作者對產物進行了合成轉化（Fig. 3b）。其碳-氯鍵可被碳-氟、碳-碳、碳-氮或碳-氧鍵等高立體選擇性地取代，從而拓展出多類有價值的手性化合物庫。此外，通過"一鍋法"連續反應制備的兩種衍生物，其產率與對映選擇性均可媲美分步合成策略。

（圖片來源：Nature）

緊接著，作者對此過程的機理進行了探索（Fig. 4）。作者認為反應經歷了如果過程：首先，銅(I)配合物A在光照條件下生成激發態配合物B，該激發態與叔烷基氯發生電子轉移反應，生成銅(II)配合物C和有機自由基D。隨后，銅(II)配合物C中的氯原子通過鹵素原子轉移反應與有機自由基D結合，在對映選擇性控制下生成手性富集的烷基氯化合物，同時再生銅(I)催化劑A（Fig. 4a）。作者通過光開關控制實驗證實，去消旋化反應在停止光照時基本終止，而恢復光照后反應重新啟動（Fig. 4b），這一現象充分證明了光催化過程的必要性。此外，通過Stern-Volmer研究，作者證實了烷基氯1能淬滅B的發光，且親電試劑的(S)-對映體反應速率快于(R)-對映體（Fig. 4c）；這種反應活性差異與內球電子轉移機理相符，該路徑也得到DFT計算的支持。

為了探究去消旋化過程中銅(II)物種的存在形式，作者進行了電子順磁共振（EPR）波譜研究。光照3小時和5小時后獲得的EPR譜圖基本一致（Fig. 4d）。通過與標準樣品的比對，作者將這些信號歸屬為LCuCl₂（C）。通過自旋定量分析，估算反應混合物中約3%的銅以配合物C的形式存在。為驗證有機自由基D作為中間體的可能性，作者在TBACl存在下考察了烷基碘2在標準條件下的反應（Fig. 4e）。若兩個過程共享相同的自由基中間體E，則該反應表現出與Fig. 2c entry 23相同的對映選擇性（89% ee），且實驗結果與此預期完全吻合。此外，當加入自由基捕獲劑TEMPO時會抑制去消旋化反應，并且通過高分辨質譜可檢測到有機自由基的TEMPO加合物（Fig. 4f）。

（圖片來源：Nature）

為了探究光誘導銅催化去消旋化反應中對映選擇性的來源，作者進行了DFT計算（Fig. 5）。計算結果表明：在高度放熱的氯原子轉移過程中（吉布斯自由能變ΔG≈ -23 kcal mol?1），生成(S)-和(R)-產物對映體的最低能壘過渡態分別為TS-1和TS-2，其活化能壘分別為1.2 kcal mol?1和3.4 kcal mol?1。該計算結果與實驗觀察到的對映選擇性規律一致，即在-78^oC條件下獲得的95% ee對應于1.4 kcal mol?1的活化自由能差。在TS-1中，底物的苯環與配體的芳基形成了穩定的π/π堆積作用，從而穩定了過渡態。而在TS-2中，底物的叔丁基與配體的叔丁基產生空間排斥作用，從而導致能量升高。因此這些非共價相互作用共同促進了(S)-構型產物的生成。

（圖片來源：Nature）

Gregory C. Fu課題組與劉鵬課題組利用光誘導銅催化成功實現了叔（及仲）烷基鹵化物的去消旋化，其中包括具有挑戰性的α,α-雙烷基-α-鹵代羰基化合物及其衍生物。通過該策略獲得的手性產物可進一步與氟、碳、氮及氧親核試劑發生立體選擇性反應，轉化為多種高價值對映富集目標分子。該方法操作簡便，僅需兩種市售試劑即可原位生成活性手性催化劑。相較于光誘導去消旋化這一新興領域的前期研究，本工作的創新性體現在：（1）以碳-雜原子鍵斷裂作為關鍵步驟；（2）成功構建四取代立體中心；（3）可制備多類重要的對映富集化合物。