(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
正文
原子碳(亦稱“naked”碳,:C?·)是一種基態為三重態的高反應活性物種,可通過特定核反應生成(Figure 1A)。現有原子碳的替代性制備方法包括:(i)高溫(>2000°C)碳電弧法;(ii)二氧化三碳或疊氮化氰在紫外輻照下的光分解法;(iii)quadricyclanone或四唑衍生物制備的特定重氮化合物的熱分解法(Figure 1A)。此類方法雖能研究游離原子碳對有機分子的反應活性,并證實其固有的形成四個新化學鍵的能力,但因反應過程高度放熱、非選擇性、需高溫條件或涉及爆炸性試劑,從而導致其實際合成應用價值有限。生成游離原子碳的替代策略是采用可在有機分子反應中模擬其功能的試劑(Figure 1B)。特定類型的鎢磷葉立德或鉻卡賓配合物通過烯烴的雙環丙烷化反應,成功構建了螺[2.2]戊烷結構。最新研究進一步表明,NHC卡賓可作為原子碳直接轉移試劑,可實現α,β-不飽和酰胺的環化反應。此外,近期報道的新型重氮化合物(Ph3P=C=N2)可實現乙烯叉中間體R?C=C(:)向炔烴或丁三烯類化合物的轉化。另一方面,基于活化設計試劑的原子碳轉移策略,也是另一種有效的方法。在倍半萜Ishwarane合成的關鍵步驟中,四溴化碳(CBr?)與甲基鋰(MeLi)協同作用,通過兩次連續的卡賓中間體(均源自α-消除反應)實現原子碳轉移:首個卡賓引發環丙烷化反應,第二個則完成C-H鍵插入。二氯二硼甲烷試劑已被證實可通過有機金屬親核體與親電體的協同作用能夠高效構建手性中心。此外,一種氯原子與活化酯雙取代的重氮化合物通過擴環反應實現了吲哚向喹啉的轉化。然而,利用原子碳或其等價體通過芳基C-H鍵直接構建手性中心的合成方法,仍有待開發。近日,西班牙加泰羅尼亞化學研究所Marcos G. Suero課題組報道了一種新型原子碳試劑,其通過選擇性活化高價碘、重氮基與氧化還原活性酯離去基團,成功實現了芳基C-H鍵的后期模塊化手性中心構建(Figure 1C)。歡迎下載化學加APP到手機桌面,合成化學產業資源聚合服務平臺。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
基于前期相關研究的總結,作者以N-羥基鄰苯二甲酰重氮乙酸酯(1a)與碘苯二乙酸(2a)作為底物,三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)作為Lewis酸,二氯甲烷作為溶劑,在室溫下反應,可以91%的收率得到原子碳試劑3a(Figure 2A)。同時,當碘苯二乙酸中的芳基上含有3-CF3或4-CH3以及重氮酯中的X為-Cl時,均可以良好的收率獲得相應的原子碳試劑3b-3d。
其次,作者還對上述過程的反應機理進行了研究。Stern-Volmer研究結果表明,*[Ru(bpy)3]2+具有很強的熒光淬滅能力。CV實驗結果表明,[Ru(bpy)3]2+催化劑在熱力學上更傾向進行單電子轉移過程。基于上述的研究,作者提出了一種合理的反應機理(Figure 2B)。試劑3a通過氧化淬滅*[Ru(bpy)3]2+的光氧化還原催化循環過程,生成重氮甲基自由基int-I。中間體int-I與芳香族化合物經自由基加成后,生成中間體int-II。隨后,在[Ru(bpy)3]3+的單電子氧化作用下,經質子消除生成氧化還原活性芳基重氮乙酸酯5。
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緊接著,作者以碳試劑3a與二甲苯4a作為模型底物,進行了相關反應條件的篩選(Table 1)。當以Ru(bpy)3(PF6)2(1 mol %)作為催化劑,NaHCO3(3.0 equiv)作為堿,白色LEDs作為光源,在MeCN溶劑中室溫反應,可以82%的分離收率得到產物5a。
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在獲得上述最佳反應條件后,作者對底物范圍進行了擴展(Table 2)。首先,一系列二取代的芳烴,優先在位受阻較少與電子豐富的位點進行反應,獲得相應的產物5a-5g,收率為48-82%。然而,對于碘苯(5h與5i)和甲苯(5j),在鄰位的選擇性較低,而苯甲醚(5k)和Boc-苯胺(5l)則在對位具有選擇性。其次,苯、三取代芳烴以及含有氮/氧/硫雜環取代的芳烴,也與體系兼容,獲得相應的產物5m-5q,收率為49-96%。此外,該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化,獲得相應的產物5r-5z和5aa-5ad,收率為40-85%。
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隨后,作者對官能團化的重氮化合物和氧化還原活性酯的底物范圍進行了擴展(Table 3)。首先,當重氮化合物中含有芳烴、雜環烴、醚、羥基、烷氧羰基、硫醚等時,均可順利進行反應,獲得相應的產物6a-6g,收率為39-62%。盡管Si-H插入在這些條件下不起作用,但在銅(I)催化下可成功進行反應,如6h。含有二氯化、氫氟化和氫疊氮化衍生的重氮化合物,也是合適的底物,獲得相應的產物6i-6k,收率為50-73%。同時,一鍋法的點擊反應也能夠順利進行,如6l。其次,在藍光照射生成的相應游離卡賓可以參與雜環的環丙烷化反應(6m)、炔烴的環丙烷化反應(6n)以及與烯丙基硫醚進行的Doyle?Kirmse反應(6o)。此外,以Ru(bpy)?(PF?)?作為光催化劑,Hantzsch酯/DIPEA為犧牲還原劑,作者還實現了氧化還原活性酯的光催化官能團化(Table 3B)。研究發現,該體系可高效進行Giese-型反應,并成功與不飽和酮(7a)、烯丙基溴(7b)及砜(7c)進行反應,實現了烷基、烯丙基及炔基單元的引入。基于光氧化還原催化自由基-極性交叉機理的SN1型氟化、芳基化或烷氧基化反應均未成功,且體系中水分子發生親核進攻生成醛類副產物7d。令人興奮的是,在鎳催化條件下可實現硼化反應,高效構建芐位有機硼化合物7e。遺憾的是,鎳/鐵雙重金屬催化體系結合有機鋅試劑或有機鎂試劑對底物6c與6d進行芳基化的嘗試均未成功。
最后,作者探索了原子碳試劑在自動化平行合成中的應用,通過一鍋法依次進行O-H插入反應與炔基化反應,成功制備了48種非諾貝特(Fenofibrate)衍生物(Table 4)。
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總結
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