正文
浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)長期致力于發(fā)展綠色高效的廉價(jià)金屬催化的不對稱碳?xì)滏I活化新方法。2022年,史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)基于對金屬鈷配位模式的理解,發(fā)展了新型Co(II)/Salox(salicyloxazoline,水楊基噁唑啉)催化體系,該新型催化體系采用廉價(jià)易得的二價(jià)鈷鹽作為催化劑和合成簡便且方便改造的Salox手性配體,在體系中原位氧化生成八面體手性Co(III)催化劑,高效地實(shí)現(xiàn)了不對稱碳?xì)滏I活化/環(huán)化反應(yīng),并成功地分離和表征了相應(yīng)的八面體型Co(III)關(guān)鍵反應(yīng)中間體(Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202202892)。隨后他們將該催化模式成功應(yīng)用于雙軸手性化合物的構(gòu)建(Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208912)、膦酰胺不對稱碳?xì)滏I脫氫烷氧基化和胺化(Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210106; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202302964.)及首例對映和區(qū)域選擇性電氧化鈷催化C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)(Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202218533)、手性二芳基甲胺的構(gòu)建(Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202304706)、聯(lián)芳軸手性骨架的構(gòu)建(Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202310004)和C1-手性四氫異喹啉(c-THIQs)生物活性分子的不對稱合成(J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 24499)、不對稱碳?xì)滏I活化/[4+1]插羰環(huán)化構(gòu)建手性異吲哚啉酮骨架(Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318803)、雙配體調(diào)控的不對稱碳?xì)滏I酰氧化構(gòu)建氧代二茂鐵面手性化合物(CCS Chem. 2024, 6, 2783)、多中心手性化合物(J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 15576)和遠(yuǎn)程雙碳氮軸手性化合物(J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 10791)的高效構(gòu)筑,以及鈷/光協(xié)同實(shí)現(xiàn)吲哚的不對稱去芳構(gòu)化(Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202407640),并在Accounts of Chemical Research上系統(tǒng)介紹了他們在鈷催化不對稱碳?xì)滏I活化領(lǐng)域圍繞配體創(chuàng)新、反應(yīng)發(fā)展和機(jī)理探究所開展的系統(tǒng)工作(Acc. Chem. Res.2025, 58,971)。近日,該團(tuán)隊(duì)成功地將Co(II)/Salox催化體系結(jié)合電氧化以及光催化途徑實(shí)現(xiàn)了前手性PCP的不對稱C–H酰氧基化和烷氧化反應(yīng),以最高1057的拆分因子制備了一系列光學(xué)富集的平面手性PCP衍生物,相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.上。
作者基于此前構(gòu)建氧代面手性二茂鐵工作中提出的不對稱誘導(dǎo)模型,認(rèn)為與之類比,[2,2]對環(huán)蕃底物與鈷形成的碳鈷中間體存在兩種構(gòu)型,由于3-Int-1′構(gòu)型中配體與底物之間存在空間排斥,使得3-Int-1在能量上更有利,可以進(jìn)一步發(fā)生官能團(tuán)化得到不對稱碳?xì)滏I活化產(chǎn)物;同時(shí)另一個(gè)構(gòu)型的中間體3-Int-1′通過碳金屬鍵的質(zhì)子化得到對映體富集的反應(yīng)底物,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)面手性[2,2]對環(huán)蕃的動(dòng)力學(xué)拆分。
基于以上設(shè)想,作者選取8-氨基喹啉為導(dǎo)向基[2,2]對環(huán)蕃甲酰胺底物rac-1a為模板底物,苯甲酸2a為酰氧化試劑,以電氧化過程對該反應(yīng)進(jìn)行了可行性實(shí)驗(yàn)。通過合適的條件篩選,并且加入微量的水來提高回收的原料的對映選擇性,作者最終以48% 的產(chǎn)率,98% ee得到手性產(chǎn)物3aa,以48%的產(chǎn)率,95% ee回收手性原料1a,拆分因子達(dá)371。利用單晶衍射,作者確認(rèn)了回收的原料1a的絕對構(gòu)型,為Sp構(gòu)型。
在確立最佳反應(yīng)條件后,作者考察了該策略良好的底物普適性。該反應(yīng)條件能兼容各類芳香酸、雜芳環(huán)羧酸,且能以優(yōu)秀的拆分效果得到手性酰氧化產(chǎn)物(96-99% ee)和回收手性原料(64-99% ee)。該策略也能被應(yīng)用于天然產(chǎn)物與藥物分子的后修飾,以及兼容不同取代的導(dǎo)向基。對反應(yīng)條件進(jìn)行微調(diào),該電氧化策略還能實(shí)現(xiàn)不對稱烷氧化反應(yīng)。衍生修飾的PCP底物對該策略亦有優(yōu)秀的拆分因子。
在電催化條件下,嘗試將反應(yīng)擴(kuò)展至脂肪酸時(shí),并未觀察到不對稱C–H酰氧基化產(chǎn)物。作者采用光催化策略,通過優(yōu)化反應(yīng)條件,成果將該策略拓展至脂肪酸,對于天然產(chǎn)物與藥物分子也有較好的兼容性。
隨后,作者進(jìn)行了合成轉(zhuǎn)化以及機(jī)理實(shí)驗(yàn),通過對中間體的合成以及單晶衍射,作者觀察到底物1a的對二甲苯平面發(fā)生了一定的彎曲,兩個(gè)苯基碳原子存在顯著扭曲(α = 3.76°)。這種環(huán)張力導(dǎo)致中間體的空間擁擠程度增大,從而使得C-H鍵的活化變得更加困難。作者還對兩種配體合成的中間體循環(huán)伏安實(shí)驗(yàn),最優(yōu)配體合成的中間體Co-1-CPy顯示出可逆的Co(III)/Co(IV)氧化還原過程,氧化電位為0.64 V(相對于Fc?/Fc)。此外,還檢測到在1.12 V處的可逆氧化事件,作者認(rèn)為可能是由于配體的氧化所致。相比之下,Co-2-CPy在Ep = 0.80 V處出現(xiàn)不可逆的氧化電位。這表明,Co-2-CPy的氧化電位高于Co-1-CPy,并且具有不可逆的氧化還原過程,因此難以發(fā)生催化循環(huán),闡明了Co(IV)物種的參與以及配體在反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。作者還進(jìn)行了中間體的當(dāng)量轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn),在電氧化條件下,酰氧化產(chǎn)物3aa以48%的產(chǎn)率和98% ee獲得,且未回收到手性原料1a;在光催化條件下,3aa以40%的產(chǎn)率和99% ee獲得,同時(shí)(Rp)-1a以45%的產(chǎn)率和99% ee回收得到,這表明C-H斷裂步驟在光還原條件下是可逆的。
基于上述機(jī)理探究以及此前文獻(xiàn)參考,作者提出了以下的兩種催化循環(huán)。二價(jià)鈷鹽先與Salox配體配位,并通過陽極的電化學(xué)氧化生成手性三價(jià)鈷催化活性物種Int-3,接著(Rp)- 1a參與配位并發(fā)生碳?xì)滏I活化生成中間體Int-4,另一構(gòu)型的(Sp)- 1a底物被釋放。隨后芳基甲酸底物2a與鈷催化劑配位,并在陽極發(fā)生電化學(xué)氧化,生成四價(jià)鈷中間體Int-5,最后發(fā)生還原消除反應(yīng)得到面手性[2,2]對環(huán)蕃化合物3aa,并釋放二價(jià)鈷催化劑,實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)。整個(gè)過程釋放出的質(zhì)子,在陰極被還原為氫氣。在光促進(jìn)過程中,與電化學(xué)過程的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于激發(fā)物種4CzIPN*的參與。該物種在4CzIPN的可見光照射下生成,通過單電子轉(zhuǎn)移(SET)過程促進(jìn)從Co(II)到活性Co(III)催化劑Int-3的生成。4CzIPN·-被氧氣氧化產(chǎn)生基態(tài)4CzIPN和超氧自由基。隨后,通過動(dòng)力學(xué)拆分的不對稱C?H活化生成鈷環(huán)中間體Int-4,它可以通過單電子氧化或在反應(yīng)活性氧物種的作用下被氧化為Co(IV)物種Int-5。
總結(jié)
綜上,浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了鈷/Salox催化的外消旋PCP衍生物與羧酸和醇在電氧化或光還原條件下的不對稱選擇性脫氫C–H氧化反應(yīng)。該方法在溫和條件下利用電催化或光催化替代當(dāng)量的金屬氧化劑,實(shí)現(xiàn)了高效合成平面光學(xué)富集PCP,產(chǎn)率最高可達(dá)50%,對映選擇性高達(dá)99%,回收的起始材料最佳產(chǎn)率為49%,對映選擇性高達(dá)99%,同時(shí)拆分因子高達(dá)1057。該策略表現(xiàn)出廣泛的底物適應(yīng)性,能夠容納多種羧酸,為平面手性PCP化合物的合成提供了高效的路線。
作者簡介
史炳鋒,浙江大學(xué)求是特聘教授,博士生導(dǎo)師,主要從事惰性碳?xì)滏I的精準(zhǔn)催化轉(zhuǎn)化、不對稱催化及天然產(chǎn)物和藥物活性分子的合成研究。獨(dú)立工作以來,以通訊作者在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem., Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.等發(fā)表科研論文190余篇,受邀撰寫英文書12章節(jié)。曾獲中國化學(xué)會(huì)青年手性化學(xué)獎(jiǎng)、浙江大學(xué)沈善洪杰出青年學(xué)者獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng),日本化學(xué)會(huì)Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award,Gordon Research Conference主席獎(jiǎng),羅氏化學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)和明治乳業(yè)生命科學(xué)獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì),現(xiàn)任美國化學(xué)會(huì)The Journal of Organic Chemistry副主編和多個(gè)期刊編委。
史炳鋒課題組主頁:https://person.zju.edu.cn/bfshi
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