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浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)長期致力于發(fā)展綠色高效的廉價(jià)金屬催化的不對稱碳?xì)滏I活化新方法。2022年，史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)基于對金屬鈷配位模式的理解，發(fā)展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline，水楊基噁唑啉）催化體系，該新型催化體系采用廉價(jià)易得的二價(jià)鈷鹽作為催化劑和合成簡便且方便改造的Salox手性配體，在體系中原位氧化生成八面體手性Co(III)催化劑，高效地實(shí)現(xiàn)了不對稱碳?xì)滏I活化/環(huán)化反應(yīng)，并成功地分離和表征了相應(yīng)的八面體型Co(III)關(guān)鍵反應(yīng)中間體（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202202892）。隨后他們將該催化模式成功應(yīng)用于雙軸手性化合物的構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208912）、膦酰胺不對稱碳?xì)滏I脫氫烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210106; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202302964.）及首例對映和區(qū)域選擇性電氧化鈷催化C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202218533）、手性二芳基甲胺的構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202304706）、聯(lián)芳軸手性骨架的構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202310004）和C₁-手性四氫異喹啉（c-THIQs）生物活性分子的不對稱合成（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 24499）、不對稱碳?xì)滏I活化/[4+1]插羰環(huán)化構(gòu)建手性異吲哚啉酮骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318803）、雙配體調(diào)控的不對稱碳?xì)滏I酰氧化構(gòu)建氧代二茂鐵面手性化合物（CCS Chem. 2024, 6, 2783）、多中心手性化合物（J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 15576）和遠(yuǎn)程雙碳氮軸手性化合物（J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 10791）的高效構(gòu)筑，以及鈷/光協(xié)同實(shí)現(xiàn)吲哚的不對稱去芳構(gòu)化（Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202407640），并在Accounts of Chemical Research上系統(tǒng)介紹了他們在鈷催化不對稱碳?xì)滏I活化領(lǐng)域圍繞配體創(chuàng)新、反應(yīng)發(fā)展和機(jī)理探究所開展的系統(tǒng)工作（Acc. Chem. Res.2025, 58，971）。近日，該團(tuán)隊(duì)成功地將Co(II)/Salox催化體系結(jié)合電氧化以及光催化途徑實(shí)現(xiàn)了前手性PCP的不對稱C–H酰氧基化和烷氧化反應(yīng)，以最高1057的拆分因子制備了一系列光學(xué)富集的平面手性PCP衍生物，相關(guān)成果近期在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

作者基于此前構(gòu)建氧代面手性二茂鐵工作中提出的不對稱誘導(dǎo)模型，認(rèn)為與之類比，[2,2]對環(huán)蕃底物與鈷形成的碳鈷中間體存在兩種構(gòu)型，由于3-Int-1′構(gòu)型中配體與底物之間存在空間排斥，使得3-Int-1在能量上更有利，可以進(jìn)一步發(fā)生官能團(tuán)化得到不對稱碳?xì)滏I活化產(chǎn)物；同時(shí)另一個(gè)構(gòu)型的中間體3-Int-1′通過碳金屬鍵的質(zhì)子化得到對映體富集的反應(yīng)底物，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)面手性[2,2]對環(huán)蕃的動(dòng)力學(xué)拆分。

基于以上設(shè)想，作者選取8-氨基喹啉為導(dǎo)向基[2,2]對環(huán)蕃甲酰胺底物rac-1a為模板底物，苯甲酸2a為酰氧化試劑，以電氧化過程對該反應(yīng)進(jìn)行了可行性實(shí)驗(yàn)。通過合適的條件篩選，并且加入微量的水來提高回收的原料的對映選擇性，作者最終以48% 的產(chǎn)率，98% ee得到手性產(chǎn)物3aa，以48%的產(chǎn)率，95% ee回收手性原料1a，拆分因子達(dá)371。利用單晶衍射，作者確認(rèn)了回收的原料1a的絕對構(gòu)型，為S_p構(gòu)型。

在確立最佳反應(yīng)條件后，作者考察了該策略良好的底物普適性。該反應(yīng)條件能兼容各類芳香酸、雜芳環(huán)羧酸，且能以優(yōu)秀的拆分效果得到手性酰氧化產(chǎn)物(96-99% ee)和回收手性原料(64-99% ee)。該策略也能被應(yīng)用于天然產(chǎn)物與藥物分子的后修飾，以及兼容不同取代的導(dǎo)向基。對反應(yīng)條件進(jìn)行微調(diào)，該電氧化策略還能實(shí)現(xiàn)不對稱烷氧化反應(yīng)。衍生修飾的PCP底物對該策略亦有優(yōu)秀的拆分因子。

在電催化條件下，嘗試將反應(yīng)擴(kuò)展至脂肪酸時(shí)，并未觀察到不對稱C–H酰氧基化產(chǎn)物。作者采用光催化策略，通過優(yōu)化反應(yīng)條件，成果將該策略拓展至脂肪酸，對于天然產(chǎn)物與藥物分子也有較好的兼容性。

隨后，作者進(jìn)行了合成轉(zhuǎn)化以及機(jī)理實(shí)驗(yàn)，通過對中間體的合成以及單晶衍射，作者觀察到底物1a的對二甲苯平面發(fā)生了一定的彎曲，兩個(gè)苯基碳原子存在顯著扭曲（α = 3.76°）。這種環(huán)張力導(dǎo)致中間體的空間擁擠程度增大，從而使得C-H鍵的活化變得更加困難。作者還對兩種配體合成的中間體循環(huán)伏安實(shí)驗(yàn)，最優(yōu)配體合成的中間體Co-1-CPy顯示出可逆的Co(III)/Co(IV)氧化還原過程，氧化電位為0.64 V（相對于Fc?/Fc）。此外，還檢測到在1.12 V處的可逆氧化事件，作者認(rèn)為可能是由于配體的氧化所致。相比之下，Co-2-CPy在E_p = 0.80 V處出現(xiàn)不可逆的氧化電位。這表明，Co-2-CPy的氧化電位高于Co-1-CPy，并且具有不可逆的氧化還原過程，因此難以發(fā)生催化循環(huán)，闡明了Co(IV)物種的參與以及配體在反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。作者還進(jìn)行了中間體的當(dāng)量轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，在電氧化條件下，酰氧化產(chǎn)物3aa以48%的產(chǎn)率和98% ee獲得，且未回收到手性原料1a；在光催化條件下，3aa以40%的產(chǎn)率和99% ee獲得，同時(shí)(R_p)-1a以45%的產(chǎn)率和99% ee回收得到，這表明C-H斷裂步驟在光還原條件下是可逆的。

基于上述機(jī)理探究以及此前文獻(xiàn)參考，作者提出了以下的兩種催化循環(huán)。二價(jià)鈷鹽先與Salox配體配位，并通過陽極的電化學(xué)氧化生成手性三價(jià)鈷催化活性物種Int-3，接著(R_p)- 1a參與配位并發(fā)生碳?xì)滏I活化生成中間體Int-4，另一構(gòu)型的(S_p)- 1a底物被釋放。隨后芳基甲酸底物2a與鈷催化劑配位，并在陽極發(fā)生電化學(xué)氧化，生成四價(jià)鈷中間體Int-5，最后發(fā)生還原消除反應(yīng)得到面手性[2,2]對環(huán)蕃化合物3aa，并釋放二價(jià)鈷催化劑，實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)。整個(gè)過程釋放出的質(zhì)子，在陰極被還原為氫氣。在光促進(jìn)過程中，與電化學(xué)過程的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于激發(fā)物種4CzIPN^*的參與。該物種在4CzIPN的可見光照射下生成，通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程促進(jìn)從Co(II)到活性Co(III)催化劑Int-3的生成。4CzIPN^·-被氧氣氧化產(chǎn)生基態(tài)4CzIPN和超氧自由基。隨后，通過動(dòng)力學(xué)拆分的不對稱C?H活化生成鈷環(huán)中間體Int-4，它可以通過單電子氧化或在反應(yīng)活性氧物種的作用下被氧化為Co(IV)物種Int-5。

綜上，浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了鈷/Salox催化的外消旋PCP衍生物與羧酸和醇在電氧化或光還原條件下的不對稱選擇性脫氫C–H氧化反應(yīng)。該方法在溫和條件下利用電催化或光催化替代當(dāng)量的金屬氧化劑，實(shí)現(xiàn)了高效合成平面光學(xué)富集PCP，產(chǎn)率最高可達(dá)50%，對映選擇性高達(dá)99%，回收的起始材料最佳產(chǎn)率為49%，對映選擇性高達(dá)99%，同時(shí)拆分因子高達(dá)1057。該策略表現(xiàn)出廣泛的底物適應(yīng)性，能夠容納多種羧酸，為平面手性PCP化合物的合成提供了高效的路線。

史炳鋒，浙江大學(xué)求是特聘教授，博士生導(dǎo)師，主要從事惰性碳?xì)滏I的精準(zhǔn)催化轉(zhuǎn)化、不對稱催化及天然產(chǎn)物和藥物活性分子的合成研究。獨(dú)立工作以來，以通訊作者在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem., Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.等發(fā)表科研論文190余篇，受邀撰寫英文書12章節(jié)。曾獲中國化學(xué)會(huì)青年手性化學(xué)獎(jiǎng)、浙江大學(xué)沈善洪杰出青年學(xué)者獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)，日本化學(xué)會(huì)Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席獎(jiǎng)，羅氏化學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)和明治乳業(yè)生命科學(xué)獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)，現(xiàn)任美國化學(xué)會(huì)The Journal of Organic Chemistry副主編和多個(gè)期刊編委。

史炳鋒課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/bfshi