正文
環蕃烷(英文名,cyclophane)是指含有芳環和交叉連接的烷烴鏈(亦稱ansa鏈)結構的分子。當芳香環上含有較大取代基且ansa鏈長度合適時,芳環平面圍繞大環面的旋轉受阻,其對稱性發生破缺,從而產生平面手性。光學活性的平面手性環蕃烷在藥物研發、手性材料合成和催化劑創制等領域具有廣泛的應用前景,研究催化不對稱構筑該類結構的新方法并揭示其結構與構象/構型穩定性之間的關系是合成化學領域的重要科學問題。目前,穩定環蕃烷構象有如下幾種途徑:(1)芳環上引入大位阻基團(圖1A,type I),(2)縮短 ansa 鏈的長度(圖1A,type II),(3)ansa鏈上引入手性基團(圖1A,type III)。其中,構象穩定的III型環蕃烷是眾多生物活性分子(如天然產物Fijiolide A和藥物Lorlatinib)的核心結構(圖1B)。然而,現有合成III型環蕃烷的方法依賴于底物誘導的非對映選擇性大環化反應,鮮有同時控制對映選擇性、阻轉選擇性和非對映選擇性的合成該類結構的報道。
北京師范大學趙常貴課題組聚焦于環蕃烷化學方向的研究,發展了多種催化不對稱合成平面手性環蕃烷的新方法,包括手性磷酸催化的不對稱氫轉移反應(ACS Catal.2023, 13, 14155–14162),過渡金屬催化前手性環蕃烷的不對稱C–H鍵活化反應(Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202315603;J. Org. Chem. 2024, 89,15374–15379;Chem. Eur. J. 2025,31,e202404610),不對稱大環化反應(J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 29214–29223;Org. Lett.2024, 26, 1040–1045)和NHC催化的動態動力學拆分策略(Nat. Commun. 2024,15,2338)等。
圖1. 研究背景介紹
在前期工作的基礎上,作者提出氮雜環卡賓(NHC)和手性磷酸(CPA)協同催化的1,3-二醇去對稱化策略,以對映選擇性、阻轉選擇性和非對映選擇性的大環內酯化反應構建III型環蕃烷(圖1E)。該策略利用CPA與1,3-二醇形成的氫鍵作用穩定中間體構型,并通過NHC與底物形成的的非共價相互作用有效限制芳環的自由旋轉并促進大環化過程,從而實現對平面手性和中心手性的控制。
作者首先對NHC催化劑種類進行了篩選,發現N-2,6-(Et)?C?H?取代的NHC催化劑在立體選擇性和產率方面表現最佳。進一步引入手性磷酸(CPA)后,反應的非對映選擇性得到了顯著提升。隨后,通過篩選溶劑與堿的種類,最終確定了以四氫呋喃(THF)為溶劑、K?CO?為堿、3,3',5,5'-四叔丁基二苯醌(DQ)為氧化劑的最優條件。
圖2.底物適用性研究
在獲得最優條件后,作者對該反應的底物適用范圍進行了研究。首先,作者對多種1,3-二醇底物進行了考察,發現具有甲基、芐基、萘甲基等取代基的底物均能以良好的產率和立體選擇性生成目標環蕃烷(圖2,3-12)。此外,更改底物苯環上的取代基,如苯基、呋喃基、吡啶基等,均可實現向目標產物的高效轉化,進一步體現了該反應的廣泛適用性(圖2,13-21)。同時,作者對具有不同長度以及種類的ansa鏈也進行了考察,具有不同鏈長的底物均可以以一定的產率以及良好的立體選擇性獲得具有11-15個原子ansa鏈的平面手性環蕃烷(圖2,22-30)。值得注意的是,當ansa鏈長度超過15個原子時,環蕃烷的平面手性逐漸消失,通過計算,確定具有16個原子ansa鏈的平面手性環蕃烷化合物31的旋轉能壘為21.9 kcal/mol,對應半衰期為11.0 mins,表明苯環圍繞大環的翻轉較為迅速。此外,17和18個原子的ansa鏈則導致平面手性完全消失(圖2,32–33)。
圖3.應用研究及熱力學實驗
隨后,作者進一步探究了該化合物的應用價值。通過將環蕃烷2中的伯醇基團進行Dess-Martin氧化反應,制備了醛類化合物34,且該合成轉化未發生立體選擇性損失(圖3A)。此外,通過對化合物2進行官能團修飾,得到了III型環蕃烷衍生的硫脲催化劑35。盡管35在構建八元環反應中催化活性較低,但其為優化催化劑設計提供了潛在思路。
熱力學實驗表明,III型環蕃烷在高溫下會發生平面手性的消旋化,其旋轉能壘與ansa鏈手性取代基的位阻相關,通過開環實驗可以證實該外消旋化過程源于苯環旋轉導致的平面手丟失(圖3B)。進一步研究發現,非環狀產物41的ee值為93:7,表明在31的形成過程中,中心手性得到了有效控制(圖3C)。
圖4. 平面手性環蕃烷構象穩定性及DFT理論計算
作者通過熱力學實驗結合DFT理論計算(該部分由濟寧學院劉濤教授團隊完成),揭示了ansa鏈上手性取代基穩定環蕃烷構象的作用機制。計算結果表明化合物43、26、27及30的過渡態的能壘呈現TSrot(43) < TSrot(26) < TSrot(27) < TSrot(30)的遞增趨勢(圖4B),與實驗結果高度吻合。對這些過渡態的幾何結構分析顯示,ansa 鏈上手性取代基的存在會縮小C1?C2?C3鍵角,且取代基體積越大,鍵角縮減程度越顯著(119.02° < 115.64° < 115.40° < 115.14°)(圖4C)。鍵角減小導致ansa鏈整體縮短,從而抑制苯環的旋轉過程。值得注意的是,C7?O?C8鍵角的扭曲以及C4?C5?C6?C7/C4?C10?C9?C7二面角的增大程度基本一致。此外,手性取代基與酯基間的空間位阻也可能是TSrot(27)與TSrot(30)能壘升高的原因。通過非共價相互作用分析,進一步證實了關鍵空間位阻排斥作用的存在。
總結
作者發展了一種基于氮雜環卡賓(NHC)和手性磷酸(CPA)雙催化的對映選擇性、阻轉選擇性和非對映選擇性的大環內酯化策略,該策略將大環的構建和手性的控制融為一體,豐富了合成環蕃烷的催化模型,拓展了穩定環蕃烷構象/構型的方法,為揭示[n]對環蕃烷手性產生與ansa取代基大小、位置之間的關系提供了關鍵數據。
上述工作發表在Nature Communications,北京師范大學趙常貴副教授和濟寧學院劉濤教授(理論計算)為本文共同通訊作者,趙常貴副教授課題組博士研究生王佳明和濟寧學院呂康副教授為共同第一作者。
作者簡介
趙常貴,北京師范大學化學學院副教授、博士生導師。于2014年6月在蘭州大學功能有機分子國家重點實驗室獲得博士學位(導師:厙學功教授)。2014年7月至2019年12月先后在清華大學藥學院(導師:汪艦教授)和美國威斯康星大學麥迪遜分校藥學院(導師:Weiping Tang 教授)從事博士后研究。2020年7月,作為引進人才回國,入職北京師范大學化學學院,任副教授,博士生導師。研究領域為不對稱催化,已在Science, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal., Org. Lett.等刊物上發表多篇論文。
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