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本研究報道了利用光催化立體化學編輯的策略，通過對甾體分子中三級C-H鍵的精準調(diào)控，成功實現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid、Demissidine 和 Smilagenin的簡明合成。這是迄今為止這些天然產(chǎn)物最高效的合成路線，展示了立體化學編輯在提高天然產(chǎn)物合成效率方面的顯著影響。該策略的核心在于通過底物設(shè)計，促使光催化劑（十鎢酸鈉）進行特定位置的氫原子攫取（HAA），形成自由基中間體，進而實現(xiàn)區(qū)域選擇性和立體選擇性的化學鍵斷裂與重構(gòu)。

(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid（1）是一種首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)的類固醇激素，作為核激素受體DAF-12的配體，其在線蟲生命周期和壽命調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。鑒于DAF-12信號通路在多種寄生線蟲中普遍存在，(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid及其衍生物展現(xiàn)出作為抗線蟲試劑的廣泛應(yīng)用前景。Demissidine（2）是一種從馬鈴薯中分離的甾體生物堿，研究表明其具有抑制肝腫瘤細胞（HepG2）生長的生物活性。此外，從天門冬中提取的甾體皂苷元Smilagenin（3）因其對阿爾茨海默病和帕金森病表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用而備受關(guān)注，被認為是一種具有開發(fā)潛力的苗頭分子 (圖1, a)。這些分子因其獨特的結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性，吸引了眾多合成化學家的興趣。合成過程中，C5（(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid）、C25（Demissidine＆Smilagenin）立體中心的構(gòu)筑尤為重要，對于這一關(guān)鍵步驟，傳統(tǒng)合成方法步驟繁瑣，區(qū)域選擇性和立體選擇性難以精準控制 (圖1, b-c)。因此，開發(fā)一種高效、精準的立體化學編輯策略，對于合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)和特定生物活性的甾體分子至關(guān)重要。

圖1.（25S）-Δ⁷-dafachronica acid (1)、desmissidine (2)、smilagenin (3)的結(jié)構(gòu)，以及目前發(fā)展的的合成策略

受Wendlandt工作的啟發(fā)，作者采用十鎢酸鈉（NaDT）作為氫原子攫取試劑，在真實底物上進行C5異構(gòu)化實驗。他們以廉價的鵝去氧膽酸（26）為起始原料，經(jīng)C24酯化后，使用TEMPO/NaClO選擇性氧化空間位阻較小的C3位羥基，以85%的收率得到27a。然而，在Wendlandt的標準條件下，底物27a未發(fā)生差向異構(gòu)化。當使用Ac-保護C7位羥基時，底物27c在24小時內(nèi)以86%的轉(zhuǎn)化率得到28c。進一步添加1 mol% NaDT并延長反應(yīng)時間24小時后，差向異構(gòu)化比例顯著提高，以95%的收率和96:4的非對映選擇性得到產(chǎn)物28c。通過水解和縮合兩步反應(yīng)，28c順利轉(zhuǎn)化為氧化還原活性酯25。隨后，在作者先前報道的標準條件下，通過光誘導(dǎo)脫羧烯丙基化反應(yīng)以71%的收率得到化合物29。使用Burgess試劑進行消除反應(yīng)生成△7(8)烯烴，經(jīng)水解得到丙烯酸24。最后，以張萬斌教授發(fā)展的(S,Sp)-RuPhox-Ru為手性催化劑、NaHCO₃和PPh₃存在下，于20 bar H₂壓力下對丙烯酸進行不對稱氫化，成功構(gòu)建了C25手性甲基，反應(yīng)具有優(yōu)異的收率和非對映選擇性（d.r.>20:1）。由此，作者以總步驟10步、40%的總收率實現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid（1）的簡潔合成（圖3）。

圖3. 從鵝去氧膽酸合成(25S)-Δ⁷-dafachronic acid的十步法合成路線

在實現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid（1）的高效合成后，作者進一步將立體化學編輯策略應(yīng)用于Demissidine（2）和Smilagenin（3）的合成中。作者首先采用Morzycki報道的三步法從tigogenin醋酸酯（4）合成13，通過酸性條件對氨基進行質(zhì)子化，使α-氨基位置失活，從而實現(xiàn)C25-H的選擇性HAA反應(yīng)，以93%的收率和大于20:1的非對映選擇性得到C25差向異構(gòu)化產(chǎn)物14。最后14再經(jīng)過一步水解，這樣作者就以總步驟5步、48%的總收率高效獲得目標天然產(chǎn)物demissidine（圖4）。

圖4. 從tigogenin醋酸酯合成地demissidine的五步合成路線

隨后，作者研究了該策略在同時具有A/B環(huán)順式稠合體系和C25-甲基直立位置的同一分子中是否表現(xiàn)出區(qū)域選擇性。作者認為，NaDT作為一種大位阻的氫原子攫取試劑，傾向于從位阻較小的位置攫取氫原子。為驗證這一假設(shè)，作者使用sarsasapogenin醋酸酯32進行光化學立體化學編輯反應(yīng)。正如預(yù)期，C25差向異構(gòu)化產(chǎn)物smilagenin醋酸酯（33）以88%的收率獲得，而同時發(fā)生C25和C5差向異構(gòu)化的產(chǎn)物tigogenin醋酸酯（4）僅得到2%的收率。化合物33經(jīng)水解后，以高產(chǎn)率得到smilagenin（3）（圖5）。

圖5. smilagenin的簡明合成

綜上所述，通過對甾體化合物光化學立體化學編輯策略的研究，作者實現(xiàn)了(25S)-Δ⁷-dafachronic acid、demissidine和smilagenin的簡潔合成。這是迄今為止這些天然產(chǎn)物最高效的合成路線，展示了立體化學編輯在提高天然產(chǎn)物合成效率方面的顯著影響。通過在(25S)-Δ⁷-Dafachronic acid合成中采用乙酸酯保護羥基，以及在demissidine合成中對氨基進行質(zhì)子化，為有效解決氫原子攫取的區(qū)域選擇性問題提供了可靠的解決方案。此外，通過對sarsasapogenin醋酸酯立體化學編輯研究，作者證明了可以通過空間位阻效應(yīng)調(diào)控該策略的區(qū)域選擇性。

上海交通大學博士研究生李曉童為論文第一作者，指導(dǎo)老師為上海交通大學吳晶晶副教授和張兆國教授。作者特別感謝上海有機所的田偉生研究員、桂敬漢研究員，上海交通大學的張萬斌教授，以及新加坡南洋理工大學的Philip. S. Grant教授所提供的幫助。

吳晶晶，上海交通大學變革性分子前沿科學中心長聘教軌副教授、博士生導(dǎo)師。2005-2009年于華東理工大學藥學院制藥工程(藥學)專業(yè)獲工學學士學位，導(dǎo)師：曾步兵教授。2009-2014年于中國科學院上海有機化學研究所，中科院天然產(chǎn)物合成化學重點實驗室獲理學博士學位，導(dǎo)師：田偉生研究員。2015年10月-2020年12月，在英國布里斯托大學化學系從事博士后研究，合作導(dǎo)師：英國皇家科學院院士 Varinder K. Aggarwal教授。2020年入選國家海外高層次人才引進計劃(青年項目)，2021年加入上海交通大學，開展獨立研究工作。2025年當選Chinese Chemical Letters(中國化學快報)青年編委。研究方向主要包括：1）光化學驅(qū)動的復(fù)雜甾體/三萜類天然產(chǎn)物的合成化學； 2）光化學反應(yīng)在復(fù)雜天然產(chǎn)物、藥物分子后期修飾中的應(yīng)用研究；3）有機硼化學。近年來，研究成果已整理發(fā)表論文十余篇，包括Nature 1篇 、JACS 1 篇、 Angewandte 6 篇。熱忱歡迎有志于從事天然產(chǎn)物合成化學的青年才俊加盟。

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