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光催化力作！四川大學馮小明/劉小華/曹偉地課題組最新Angew.

來源：四川大學      2025-02-27
導讀：利用手性雙氮氧-Sc配合物催化劑（馮催化劑）輔助光催化策略，發展了一種新型不對稱aza-Reformatsky反應模式，在不加還原劑的情況下，首次實現了光催化亞胺與偕二氟取代α-碘代酮的不對稱自由基偶聯。

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第一作者（或者共同第一作者）：江明一

通訊作者（或者共同通訊作者）：馮小明，劉小華，曹偉地

通訊單位：四川大學化學學院

論文DOI：10.1002/anie.202500756


全文速覽

近日，四川大學馮小明教授團隊受前期工作啟發（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203374; CCS Chem. 2023, 5, 2101; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; Nat. Commun. 2024, 15, 10866; CCS Chem. 2025, 7, 573），利用手性雙氮氧-Sc配合物催化劑（馮催化劑）輔助光催化策略，發展了一種新型不對稱aza-Reformatsky反應模式，在不加還原劑的情況下，首次實現了光催化亞胺與偕二氟取代α-碘代酮的不對稱自由基偶聯。


背景介紹

(Aza)-Reformatsky反應，即α-鹵代羰基化合物與醛、酮、亞胺在化學計量還原劑（通常是單質鋅或烷基鋅）存在條件下發生的偶聯反應，是合成β-羥基/氨基羰基化合物的重要手段。盡管通過手性輔基誘導和使用手性催化劑，不對稱(aza)-Reformatsky反應已取得顯著進展，但由于使用化學計量的還原劑，嚴重制約了該反應的應用（圖1）。因此，發展新型催化策略和方法，實現無需外加還原劑的(aza)-Reformatsky反應具有重要的研究意義。

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圖1.不對稱Reformatsky反應研究現狀（圖片來源于Angew.）


圖文解析

在確立最優反應條件后，作者進行了底物擴展，一系列肉桂醛和苯甲醛衍生的亞胺均能與二氟碘代苯乙酮作順利反應（圖2）。以中等到高的收率和優秀的對映選擇性得到相應產物。二氟碘代苯乙酮類底物在該反應體系中也表現出良好的適應性。令人振奮地是，包括S-萘普生、吲哚美辛、丙磺舒等在內的多種藥物片段均能適用于該催化體系，并保持優異的立體選擇性和反應活性，展示了該方法在復雜分子合成中的應用潛力。

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Unless otherwise noted, all reactions were performed with 1 (0.10 mmol), 2 (0.10 mmol), L3-PrMe2/Sc(OTf)3 (1:1, 10 mol%), BHT (10 mol%) and 3 ? MS (20.0 mg) in DCM (1.0 mL) at 10 °C under 5 W blue LED (460 nm) illumination for 48 h. The er values were determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase. The dr values were determined by 1H NMR spectra. (a) 4 mmol scale. (b) Performed without BHT under 7 W blue LED (460 nm) illumination for 96 h. (c) Performed with 1 (0.12 mmol) and without BHT for 96 h. (d) Performed with 1 (0.12 mmol) and without BHT under 4 W blue LED (460 nm) illumination for 96 h.

圖2.底物擴展（圖片來源于Angew）

為進一步考察反應的有用性，作者對產物進行了衍生和生物活性測試（圖3）。甲基化、脫保護基、還原和分子內環化等衍生反應均能夠以較好的結果轉化為目標產物。此外，產物3n，3o以及3r對人肝癌細胞具有一定的生物毒性，可能作為潛在的先導藥物。

接下來，作者進行了一系列機理研究（圖4）。首先，紫外-可見吸收光譜顯示手性Lewis酸的加入顯著促進了底物紅移；且通過循環伏安法與熒光發射光譜實驗發現底物1a的激發態還原電勢（E0red*= +1.24 V vs. Ag/AgCl in CH3CN）明顯升高，能夠與底物2a（E0ox = +1.14V vs. Ag/AgCl in CH3CN）發生單電子轉移；自由基捕獲實驗證明反應包含α-羰基碳自由基物種；利用1H 和19 F NMR實驗，確定了氮碘中間體的存在。此外，量子產率（F = 0.00337）以及核磁實驗排除了鏈增長和EDA復合物的反應機理。基于此，提出了可能的反應機理（圖5）。

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圖3. 產物衍生化及生物活性測試（圖片來源于Angew.）

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圖4. 反應機理研究（圖片來源于Angew.）

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圖5.機理循環（圖片來源于Angew.）



總結與展望

綜上所述，馮小明教授研究團隊創新性地利用可見光/手性雙氮氧-Sc配合物（馮催化劑）協同催化策略，成功實現了不對稱氧化還原中性的aza-Reformatsky反應，以優異的對映選擇性合成了一系列含偕二氟骨架的手性β-氨基酮類化合物。該方法不僅為手性分子的構建提供了新思路，其獨特的催化模式更為還原偶聯反應提供了重要參考。我們相信，這一研究成果將推動更加綠色、高效的新型催化方法的開發，為有機合成化學的發展注入新的活力。

文獻詳情：

Reductant-Free Enantioselective Aza-Reformatsky Reaction Enabled by Synergistic Visible Light Photocatalysis and Lewis Acid Catalysis

Mingyi Jiang, Zengcheng Yu, Linhan Yang, Fei Wang, Weidi Cao, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng

Angew. Chem. Int. Ed. 2025

https://doi.org/10.1002/anie.202500756

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作者簡介

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曹偉地教授

主要從事不對稱催化、光催化和有機硅化學方面的研究，發展了系列不對稱催化新反應、新方法和新策略，為一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途徑。目前以第一作者或通訊作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊發表SCI論文30余篇，其中應邀撰寫綜述或亮點評述7篇，多篇論文被選為封面論文、VIP論文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等雜志評述，授權中國發明專利2項。

詳見課題組主頁：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

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劉小華教授

主要從事不對稱合成方法學及生理活性化合物的合成研究。目前研究工作集中在新型手性含氮類配體和催化劑的設計合成、不對稱催化反應、生理活性化合物合成及催化機理研究。基于廉價易得的手性氨基酸原料，設計合成了一系列具有原創性與創新性的手性胍類催化劑，能夠作為小分子或手性配體催化多類化學反應。

詳見課題組主頁：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

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馮小明教授

主要從事新型手性催化劑的設計合成、不對稱催化反應、手性藥物和生理活性化合物的高效高選擇性合成研究。針對不對稱合成中發展新型優勢手性催化劑、新反應和新策略等核心問題，進行系統深入的研究。以廉價易得的氨基酸為原料，設計合成了多種具有原創性和特色的優勢手性催化劑和配體，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”面向全世界銷售，實現了70多類重要不對稱反應。

詳見課題組主頁：http://www.scu.edu.cn/chem_asl



馮小明院士研究團隊招聘啟事

馮小明院士研究團隊因科研工作和發展需要，誠聘博士后和研究助理數名，研究方向包括：

1. 有機合成化學（包括金屬有機化學、不對稱合成、C-H鍵活化等）；
2. 有機半導體材料合成；
3. 高分子合成；
4. 計算化學（包括量子化學，分子動力學模擬，第一性原理計算）。
待遇面談。有意者請將詳細個人簡歷（包括學習工作經歷、研究內容簡介、獲得成果列表等）發送郵件至liuxh@scu.edu.cn（劉老師）并抄送至41638389@qq.com。

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