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暨南大學葉文才/王磊/程民井團隊Angew:基于光催化重排策略合成氧雜蒽類天然化合物

來源:暨南大學      2025-02-06
導讀:長期以來,高度官能團化的氧雜蒽類化合物因其顯著的生物活性和潛在的藥物應用前景而引起廣泛關注。然而,由于其復雜的環系結構、多手性中心及高氧化態,合成該類化合物面臨諸多挑戰。現有的合成方法通常局限于特定底物或存在消旋化等問題,在很大程度上限制了其在活性天然產物合成中的應用(圖1)。因此,亟需開發具新穎反應機制的合成方法。

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圖1. 天然高度官能團化氧雜蒽類化合物及其類似物的合成路徑與挑戰

為了解決以上難題,暨南大學葉文才教授、王磊研究員、程民井副研究員在前期分離、鑒定及仿生合成螺環天然產物myrtuspirone A的工作啟發下(Org. Lett.201921, 1583?1587),提出了一種基于該類螺環化合物為底物的光催化骨架重排策略(圖2),并成功應用于復雜氧雜蒽類天然產物myrtucomvalones E-F的首次不對稱合成。該策略具有高度化學和區域選擇性、反應條件溫和、底物范圍廣、避免消旋化等優點。在化學合成和生物活性研究基礎上,該研究團隊與暨南大學劉暢副研究員合作發現了具有顯著抗骨肉瘤活性的氧雜蒽類化合物。相關研究成果發表于Angew Chem In Ed(DOI: 10.1002/anie.202420671),暨南大學博士研究生林詩琳、碩士研究生趙芬魏芬為共同第一作者。    

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圖2. 光催化骨架重排新策略及其應用

作者通過大量條件篩選確定了最優條件,并考察了不同取代基的螺環底物的適用范圍。結果表明,上述反應能夠快速合成不同取代的高度官能團化氧雜蒽類化合物(圖2)。進一步,作者以該方法為關鍵反應,通過6-7步完成氧雜蒽類天然產物myrtucomvalones E-F的不對稱合成(圖3)。

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圖3. 天然產物myrtucomvalones E-F的不對稱合成

隨后,作者通過氫轉移實驗驗證了反應的立體化學特性 (圖4a),確認該方法不會引發消旋化現象。此外,通過開關燈、自由基捕獲及Stern-Volmer熒光淬滅等實驗(圖4b-d),揭示了光催化骨架重排反應的可能機理(圖4e)。

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圖4. 反應機理研究          

在完成合成工作后,作者開展了抗骨肉瘤細胞活性評價,并通過小鼠骨肉瘤肺轉移模型對活性最優的化合物12(IC?? = 2.41-3.41 μM)開展體內活性研究。結果顯示,化合物12能夠顯著抑制骨肉瘤的生長(圖5)。    

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圖5. 化合物12顯著抑制骨肉瘤生長


總結

綜上,該論文發展了光催化骨架重排新策略,成功合成了一系列高度官能團化的氧雜蒽類化合物,并發現了具有顯著抗骨肉瘤活性的化合物,為研發新型抗骨肉瘤藥物提供了科學依據。

文獻詳情:

Visible-Light Photocatalyzed Skeletal Rearrangement Enables the Synthesis of Highly Functionalized Xanthenes with Antitumor Activity

Shi-Lin Lin, Fen Zhao, Fen Wei, Ying-Tong Shi, Jing-Kai Wen, Chao Yang, Hao-Shuo Zhang, Chuang-Chuang Li, Chang Liu, Wen-Cai Ye, Min-Jing Cheng, Lei Wang

Angewandte Chemie International Edition, 2025, DOI: 10.1002/anie.202420671   

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