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Picrotoxanes類天然產物存在于多種植物中，大多數是γ-氨基丁酸A受體(GABAAR)的選擇性拮抗劑。其結構主要包括三種類型：picrotoxinin(PXN)，T型如tutin，C型如corianin。之前tutin，corianin和 coriamyrtin 的合成分別需要43步（0.0013%）、30步（0.27%）和至少15步（0.01%），且沒有得到類似物，無法進行系統的活性研究。   歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

Ryan A. Shenvi之前合成Picrotoxanes旗艦成員PXN的路線（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11376）依賴于C15甲基氧化來構建A環內酯。在隨后兩年多的時間里，作者對PXN合成方法進行了多次重新設計，都未能成功，這是由于B環上的微小變化會導致1,5-氫原子轉移(1,5-HAT)步驟更傾向于β-斷裂（圖1b）。為了避免傳統合成中費力的猜測和檢查經驗方法，近日，作者設計了虛擬關鍵中間體庫，通過計算模擬、參數化篩選，高效助力了該家族25個天然分子的全合成（圖1c）。 

圖1. 觀察和研究設計

（圖片來源：Nature）

Picrotoxanes的新合成路線如下：4先發生α-乙烯基化得到5，5發生立體選擇性Aldol反應再脫水得到6。6經分子內Aldol環化、溴醚化和Johnson-Lemieux氧化得到醛7。7經Rh-催化反應得到三烯8。8可以原位分離或發生雙羥化得到9a，或經thexylborane介導的硼氫化得到9b。 

實驗中涉及的兩種反應途徑1,5-HAT和β-裂解，使用Gaussian 16 軟件包和Scripps Garibaldi集群建模。作者在uM062X-D3功能水平上使用6-311+G(d, p)基組和SMD溶劑模型考察評估了30種同類物虛擬化合物。 

圖2. 合成條目和虛擬庫

（圖片來源：Nature）

超過一半的虛擬庫更傾向于β-斷裂，但有幾個成員更傾向HAT。其中，風險最高/回報最高的子目標是雙環氧化合物10，它含有tutin本身的天然張力B環。為了從9a獲得HAT底物，首先將其立體選擇性縮醛化為亞芐基縮醛（圖3），Pt/C催化氫化原位進行，得到15單一非對映異構體，而9a的氫化得到1.7:1的 dr。酯用LDA拔氫，在-60 °C下進行γ-選擇性氧化，然后DIBAL還原，得到16。16甲磺酰化，然后進行分子內烯丙基取代，得到單環氧化物17。17轉化為18，接著進行Suárez 1,5-HAT。1,5-HAT醚化產物19為主要產物，產率為83-96%。醚氧化成橋接內酯20，然后用Zn⁰進行β-溴醚還原裂解，再用SmI₂和水進行苯甲酸酯脫保護，12-18步內得到(+)-tutin (1)，總產率為8.4-20.3%。 

圖3. 使用計算的中間體合成三種picrotoxanes 

（圖片來源：Nature）

甲磺酸酯21經還原可得到(+)-corianin (2)，而甲磺酸酯21本身可通過酯還原、環氧化、甲磺酰化從15獲得，總之，以13-20步，總產率為3.6-6.9％可合成(+)-2。作者還測試了碘代環氧物12。9b衍生得到烯丙醇24，Suárez條件下，烯丙醇得到環氧非對映體混合物，以>20:1的比例進行1,5-HAT而不是β-斷裂。碘化物25在用DMDO處理后消除，得到不穩定的環氧烯烴，用高氯酸水溶液水合提供26。與(+)-tutin (1)的合成類似，可以總步驟13-17步，總產率2.6-3.6%得到 (+)-coriamyrtin (13)。

圖4. 參數化和預測

（圖片來源：Nature）

成功預測庫成員的選擇性需要很高的計算成本，作者搜索了可以準確預測HAT與β-斷裂相對速率的參數，而無需計算過渡態或產物。分析發現，B環對A環二面角ψ和φ的影響決定了1,5-HAT和β-斷裂的選擇性（圖4c）。較小的φ值使O3靠近C15，加速1,5-HAT；ψ和φ組合影響NBO電荷，電荷越大，HAT越快。結果發現，ψ=–70°和φ=–30°最有利于1,5-HAT。