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（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

立體化學(xué)控制的氫鍵供體在制藥工業(yè)中發(fā)揮著重要作用。因此，連有二氟甲基（CF₂H）手性中心的有機(jī)分子由于其獨(dú)特的氫鍵性質(zhì)而成為藥物中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。然而，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)CF₂H基團(tuán)引入的通用策略仍然有待進(jìn)一步發(fā)展。近期，美國(guó)辛辛納提大學(xué)Wei Liu課題組發(fā)展了一種通過(guò)烷基自由基中間體進(jìn)行的對(duì)映選擇性二氟甲基化反應(yīng)模式，高效實(shí)現(xiàn)了多種具有優(yōu)異對(duì)映選擇性的含CF₂H分子的合成。DFT計(jì)算表明手性二胺配體和底物之間的氫鍵和π-π相互作用是實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

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首先，作者探索生物活性分子中經(jīng)常出現(xiàn)的α-鹵代酰胺的二氟甲基化反應(yīng)。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑的一系列篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用α-鹵代酰胺(1.0 equiv), (DMPU)₂Zn(CF₂H)₂ (1.0 equiv), [Cu(CH₃CN)₄]PF₆ (10?mol%), (S,S)-L* (20?mol%), 在ⁱPr₂O/DMPU (4/1)中，?40?°C 反應(yīng)36?h可以以85%的產(chǎn)率和95%的ee得到二氟甲基化產(chǎn)物1。值得注意的是，反應(yīng)中所使用的親核CF?H鋅試劑（Vicic-Mikami試劑）以及連有缺電子苯基配體的使用是實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。此外，低溫反應(yīng)條件是實(shí)現(xiàn)反應(yīng)不對(duì)稱誘導(dǎo)所必需的。在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同α-烷基取代、α-芳基取代以及具有不同氮取代基的烷基溴化物和烷基氯化物具有良好的兼容性，以41-90%的產(chǎn)率，良好的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物1-55。其中包括烷基、烷氧基、酯基、鹵素、氰基、雜環(huán)、砜基、硫醚、芳基、雜芳基等一系列官能團(tuán)均可兼容。

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為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者進(jìn)行了合成應(yīng)用（Fig. 3）。首先，作者利用所得到的二氟甲基化產(chǎn)物分別實(shí)現(xiàn)了酰胺羰基的還原、脫PMP保護(hù)以及酰胺的水解等過(guò)程，且對(duì)映選擇性可以基本得到保持（Fig. 3a）。此外，作者從相應(yīng)的芐氯以87%的產(chǎn)率和87%的ee合成了含CF?H酰胺59。其可以經(jīng)歷兩步合成(S)-布洛芬的二氟甲基類似物61。值得注意的是，利用此策略還可以實(shí)現(xiàn)藥物和天然產(chǎn)物（BMS-270394；pentanochlor；acebutolol）的CF₂H生物電子等排體的合成（Fig. 3b）以及天然產(chǎn)物（oleic acid；cholic acid；lithocholic acid）的衍生化（Fig. 3c），證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。此外，策略還可以成功應(yīng)用在藥物的后期二氟甲基化（Fig. 3d）：例如，化療藥chlorambucil和γ-分泌酶抑制劑MK-0752可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基溴化物（74和76），并在標(biāo)準(zhǔn)條件下實(shí)現(xiàn)二氟甲基化，分別得到CF?H產(chǎn)物75（48%，95% ee）和77（66%，95% ee）。

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為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 4）。首先，當(dāng)作者使用含有環(huán)丙基的底物反應(yīng)時(shí)，僅得到了三元環(huán)開環(huán)的產(chǎn)物。隨后，當(dāng)作者在反應(yīng)中加入自由基捕獲劑DMPO（5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物）時(shí)，作者通過(guò)EPR（電子順磁共振）觀察到了自由基被DMPO捕獲的產(chǎn)物83，由此表明該反應(yīng)中涉及烷基自由基中間體（Fig. 4a）。此外，當(dāng)作者無(wú)論使用R或S構(gòu)型的光學(xué)純烷基溴底物84進(jìn)行二氟甲基化反應(yīng)時(shí)，均以相同的產(chǎn)率和ee得到了相同構(gòu)型的二氟甲基化產(chǎn)物2，由此表明此反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)對(duì)映收斂過(guò)程，而并非簡(jiǎn)單的動(dòng)力學(xué)拆分或動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程（Fig. 4b）。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此銅催化二氟甲基化反應(yīng)的機(jī)理（Fig. 4c）：。首先，二胺結(jié)合的銅(I)絡(luò)合物I與鋅-CF₂H試劑發(fā)生轉(zhuǎn)金屬交換得到銅(I)- CF₂H絡(luò)合物II。隨后，絡(luò)合物II與烷基親電試劑反應(yīng)生成銅（II）絡(luò)合物III和有機(jī)自由基IV。接下來(lái)，自由基與絡(luò)合物III重新結(jié)合形成烷基-銅(III)-CF₂H物種V，其經(jīng)歷還原消除得到二氟甲基化產(chǎn)物并再生銅(I)催化劑。

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為了深入了解此二氟甲基化過(guò)程的對(duì)映選擇性來(lái)源，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算（Fig. 5）。計(jì)算結(jié)果表明決定對(duì)映選擇性的步驟是Cu(II)中間體到烷基自由基的基團(tuán)轉(zhuǎn)移。并且形成R-構(gòu)型產(chǎn)物的過(guò)渡態(tài)（TS-RER）與形成S-構(gòu)型產(chǎn)物的過(guò)渡態(tài)（TS-RES）相比具有更低的反應(yīng)能壘。此外，在C-CF?H鍵形成步驟中，自由基與配體之間的氫鍵和π-π相互作用決定了自由基與Cu(II)中間體接近時(shí)的構(gòu)象，因此會(huì)得到特定結(jié)構(gòu)的Cu(III)中間體。

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此外，該方法還可以已成功地?cái)U(kuò)展到α-溴代酮，以52-66%的產(chǎn)率，76-94% ee得到對(duì)映體富集的α-CF₂H酮89-96（Fig. 6）。值得注意的是，富電子芳基酮（95）與電中性的芳基酮（94和96）相比，表現(xiàn)出更高的對(duì)映選擇性，這可能是由于更強(qiáng)的π -π相互作用所致。鑒于酮羰基的反應(yīng)性，這些產(chǎn)物還可以進(jìn)一步構(gòu)建其它含CF₂H的立體中心，包括二氟甲基化的仲醇（97和98，通過(guò)NaBH₄還原），酯（99，通過(guò)Baeyer-Villiger氧化）和叔醇（100和101，通過(guò)格氏或有機(jī)鋰試劑）。最后，該方法還可以成功應(yīng)用于α-溴代酯的二氟甲基化，盡管其可能由于較弱的非共價(jià)相互作用而具有中等的對(duì)映選擇性。有趣的是，當(dāng)使用含有七氟異丙基（C₃F₇）的手性二胺配體LL*反應(yīng)時(shí)對(duì)映選擇性有了一定的提高，可能是其調(diào)節(jié)了配體與底物之間的非共價(jià)相互作用所致。 

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