欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

多種實體腫瘤，至今仍缺乏有效的治療方法，臨床治療通常需要多種藥物聯合使用。例如，膠質瘤是成人中最常見的原發性惡性腦腫瘤，單靠外科切除往往無法治愈。患者的預后較差，腫瘤復發率較高，五年生存率僅為5%，目前可用的治療方式極為有限。考慮到腫瘤基因組的復雜性以及涉及的多條信號通路，單一的治療方式可能無法有效應對。因此，亟需針對不同致癌通路的組合治療方法。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種在哺乳動物細胞中起著關鍵作用的蛋白激酶，參與細胞生長、增殖和存活等過程，同時也在腦膠質瘤的發生發展中發揮重要作用。然而mTOR激酶抑制劑的選擇性差導致了較高的毒性和較差的臨床安全性，同時耐藥性問題進一步削弱了其臨床療效。這些因素極大地限制了mTOR抑制劑的臨床應用，至今尚未有除雷帕霉素之外的mTOR抑制劑獲批上市。。

分子膠技術是一種新型的藥物開發方法，近年來受到了廣泛關注。該方法通過誘導靶蛋白降解來調節蛋白功能，以催化循環和事件驅動的作用模式，有望克服小分子抑制劑的耐藥性。G1到S期過渡蛋白1（GSPT1）主要調控蛋白翻譯終止過程，并與多種腫瘤的發生發展密切相關。GSPT1在膠質母細胞瘤細胞中高表達，通過長鏈非編碼RNA MINCR調控miR-876-5p/GSPT1軸，促進膠質母細胞瘤的進展。目前已有多種GSPT1降解劑被報道，并且一些已進入臨床研究階段。

有研究表明，mTOR抑制劑耐藥原因之一可能是由于GSK3β表達量降低引起，而GSPT1的降解會促使GSK3β的表達上調，有望克服其耐藥。與此同時，mTOR的抑制能有效增強GSPT1降解劑活性。此外，mTOR抑制和GSPT1降解在細胞翻譯的始末具有協同作用。因此同時抑制mTOR并降解GSPT1為惡性腫瘤提供了一種新的聯合治療策略。

2024年12月3日，清華大學藥學院饒燏團隊于《Journal of the American Chemical Society》（美國化學會志）上在線發表了題為“A dual-target and dual-mechanism design strategy by combining inhibition and degradation together”的研究文章。在這項研究中，作者開發了一個雙靶雙機制小分子YB-3-17，它能夠高效、選擇性地抑制mTOR同時降解GSPT1，對腫瘤細胞增值抑制活性優于單一治療及其聯合使用。此外，YB-3-17能夠在小鼠模型中安全有效地抑制腫瘤的生長。作者首次將mTOR抑制與GSPT1蛋白降解結合起來，展示了將小分子抑制劑和降解劑特性成功整合到單一分子中的概念性與可行性，“一石二鳥”的策略有望達到“事半功倍”的效果，為膠質瘤的精準治療提供了一個有前景的方向。

首先基于雙靶雙機制的設計理念，作者結合多種mTOR抑制劑與E3泛素連接酶配體，并考慮分子膠的特性，構建了獨特的分子膠化合物庫（圖1A）。研究人員經過多輪篩選后得到了一個苗頭化合物YB-2-43，并經過進一步優化后得到活性最優的雙功能分子YB-3-17（圖1A）。該分子能夠高效抑制mTOR并降解GSPT1（圖1B, C）。

圖1. 雙靶雙機制小分子YB-3-17的開發及評價

隨后，作者對YB-3-17進行了進一步的生物學活性評估以及機制驗證。如圖2A所示，YB-3-17能明顯抑制mTORC1/2復合物并降解GSPT1，顯著抑制其下游蛋白的磷酸化水平，并且呈現出良好的時間和濃度依賴性。YB-3-17能夠在低至10 nM的濃度下有效降解GSPT1，DC₅₀僅5 nM。此外，rescue競爭性實驗表明YB-3-17誘導GSPT1降解依賴于泛素蛋白酶體系統（圖2B）。作者還測試發現YB-3-17對mTOR的酶活IC₅₀僅為0.22 nM，甚至略優于抑制劑MLN0128（IC₅₀ = 0.47 nM）（圖2C）。同時，作者發現YB-3-17能夠有效抑制多種神經腫瘤細胞的增殖，IC50值低至3.3 nM（圖2D），優于單靶點mTOR抑制劑（MLN0128）、GSPT1降解劑，以及它們的聯合治療（圖1D），顯示出作用于雙靶點的協同效應。

圖2. 雙靶雙機制小分子YB-3-17的活性評估及機制驗證

作者對YB-3-17選擇性進行了進一步的詳細評估。通過蛋白質組學和激酶譜實驗表明了YB-3-17同時具有優良的GSPT1降解和mTOR抑制選擇性（圖3A, B, C）。基于此，作者還做了一個初步的體內實驗對YB-3-17的安全性進行了測試（圖3D）。30 mg/kg的mTOR抑制劑MLN0128給藥一次會導致小鼠死亡，10 mg/kg 的MLN0128連續給藥三天則導致小鼠體重顯著下降。與之相比，30 mg/kg的YB-3-17連續給藥三天小鼠依然狀態良好。表明YB-3-17具有較高的體內安全性，也進一步反映出其優良選擇性。

圖3. 雙靶雙機制小分子YB-3-17的選擇性及安全性評估

最后，作者評估了YB-3-17在小鼠模型上的體內抗腫瘤活性。盡管MLN0128和YB-3-17均顯著抑制了腫瘤生長，然而，YB-3-17在相等劑量下表現出更強的療效，例如2.5 mg/kg的YB-3-17產生了與10 mg/kg MLN0128相當的腫瘤抑制效果。值得一提的是，10/20 mg/kg的YB-3-17幾乎完全阻止了腫瘤的生長，并導致腫瘤消退，且小鼠狀態良好（圖4B）。顯示了YB-3-17在體內強效的抗腫瘤能力及可靠的安全性。與溶媒組相比，YB-3-17顯著抑制了mTOR下游蛋白的磷酸化，并以劑量依賴的方式降解GSPT1（圖4C）。

圖4. 雙靶雙機制小分子YB-3-17的體內抗腫瘤活性評估

總之，作者提出了同時抑制并降解兩種不同靶蛋白的雙靶雙機制小分子設計策略，創新地開發了小分子YB-3-17。該分子能選擇性且高效地抑制mTOR并降解GSPT1。與臨床中mTOR抑制劑MLN0128相比，YB-3-17在體內外的抗腫瘤效果均具有顯著優勢且安全性更佳。YB-3-17以“一石二鳥”特性實現了“事半功倍”的效果，驗證了雙靶點、雙機制策略的可行性，為腦膠質瘤提供了新的治療思路。

饒燏團隊長期從事蛋白質靶向降解技術的開發工作，致力于發展新型降解技術及其應用，已取得了一系列研究進展：開發靶向難成藥靶點E3連接酶（Smurf1）的降解劑（Nature Chemical Biology 2024）；發展基于降解的蛋白質分析（Degradation-Based Protein Profiling，DBPP），并將其應用于中藥活性成分的靶點鑒定（Advanced Science 2024）；將PROTAC首次應用于相分離，建立了基于PROTAC的BRD4相分離研究新方法（Cell Discovery 2023）；提出了 PROTAC 和分子膠協同應用的模式，首次設計合成了新型雙靶、雙機制的降解劑，為靶向降解技術的發展提出了新的思路（Cell Research 2021）；實現難成藥靶點的藥物開發，設計合成全球首例選擇性CDK2降解劑，實現AML高效且低毒的分化治療（Nature Chemical Biology 2021）；構建PROTAC系統性敲除模型，快速可逆實現大動物體內蛋白敲除（Cell Discovery 2019）；構建新型CDK4/6降解劑，有效抑制腫瘤增殖（Journal of Medicinal Chemistry 2019）；構建高效的BTK降解劑，解決臨床中出現的Ibrutinib耐藥問題（Cell Research 2018；Leukemia 2019）。此次研究也是該團隊進一步拓展分子膠設計策略方面的應用。

科學家

小檔案

 

饒燏 清華大學藥學院

1999年本科畢業于山東醫科大學藥學院（現山東大學藥學院），2002年碩士畢業于沈陽藥科大學，2007年于美國佐治亞大學化學系獲博士學位，2007-2010年在紐約Memorial Sloan-Kettering Cancer Center從事博士后研究，2010年1月入職清華大學任教至今。2014年起分別任美國化學學會雜志ACS Medicinal Chemistry Letter編委，Chinese Journal of Medicinal Chemistry《中國藥物化學雜志》編委及Cancer Innovation 副主編。饒燏教授實驗室聚焦藥物發現的化學生物學研究，長期深耕蛋白靶向降解技術PROTAC與分子膠領域。課題組通過跨學科交叉，綜合運用包括藥物化學，化學生物學，結構生物學，高通量篩選等多學科技術手段，來尋找新型安全、高效的小分子化合物應用于臨床轉化醫學研究。