欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

環丁烷是備受青睞的四元環合成目標物，是天然產物和藥物中用途廣泛的骨架，具備多樣的生物學特性，并且還可作為合成結構復雜分子的關鍵中間體。其中，環丁胺是藥物開發中的關鍵核心，可在多種生物活性分子中找到，如Scheme1所示。因此，開發合成具有立體控制和分子復雜性的環丁胺的新策略，具有重要意義。

雙環 [1.1.0] 丁烷（BCBs）已成為通過應變釋放驅動反應來合成不同類型（橋連）環丁烷的優勢構建模塊。然而，開發用于環丁胺合成的模塊化反應仍然具有挑戰性。于是作者提出了一種路易斯酸催化策略：通過路易斯酸催化雙環 [1.1.0] 丁烷與三嗪烷的 (3+2+2) 環加成/開環策略，實現環丁胺的立體控制合成。

接下來作者選擇N-Bn三嗪烷 1a 和 2-萘基BCB酮2a作為模板底物，發現室溫下，在二氯甲烷 (CH₂Cl₂) 中以 B(C₆F₅)₃ 作為催化劑反應 24 小時，可以得到 (4+3) 的環加合物 3a（Table 1，entry 1）。隨后篩選了多種路易斯酸催化劑（Table 1，entry 2-9），仍然是B(C₆F₅)₃作為催化劑更好。隨后，對幾種溶劑進行了評估，發現甲苯效果更佳（Table 1，entry 10-12）。進一步優化了各種其他反應參數，例如添加劑、催化劑當量和溫度（Table 1，entry 13-15）。最后，最佳條件確定為在室溫下在甲苯中加入 10 mol % 的B(C₆F₅)₃作為催化劑和 4? MS 作為添加劑，產物 3a 的產率為 62%（Table 1，entry 13）。該條件中的關鍵改進是添加了4?分子篩 (4? MS) 以防止三嗪烷 1a 水解。

作者在確定了最佳反應條件后，首先對雙環 [1.1.0] 丁烷（BCBs）的底物適用范圍進行了研究（Scheme 2，上部）。1-萘基、苯基以及苯環任意位置帶有單個供電子（甲基、甲氧基）或吸電子（鹵素、三氟甲基）取代基的BCB酮都能以中等至良好的產率生成目標產物（3c - j）。此外，多取代芳基和雜芳基（呋喃、噻吩）、烷基取代的BCB酮也適用于該反應（3k - q）。進一步探索了三嗪烷的應用范圍（Scheme 2，下部）。其他幾種帶有給電子（甲氧基）、吸電子（溴）或雜芳族（噻吩）基團的N-芐基三嗪烷以及三嗪烷N原子上引入烷基、炔基都得到了很好的應用（3r - w）。

接下來，作者將注意力轉向闡明環加成反應機理。當使用 N-PMP（對甲氧基苯基）三嗪烷 1b 與 2a 反應時（Scheme 3A）, 分離出三種主要產物，目標產物3x、環丁胺 4b和氮雜雙環 [2.1.1] 己烷5b，而未檢測到環丁烯胺 6b。這一結果證實了三嗪烷與路易斯酸活化的 BCB 酮發生類S_N2 親核加成反應的可能性更大；其次，5b 的形成表明環加成可能通過逐步 (3+2+2) 而不是 (4+3) 過程進行。隨后進行了幾個控制和氘標記實驗。1a 和 1c 與 2a 的競爭反應產生了四種可分離產物，包括 3a、3r 和兩個交叉環加成物 3y/3y′（Scheme 3B）。

此外，[D₆]-1a 與 2a 的反應生成完全氘化產物 [D₄]-3a（Scheme 3C，頂部）。用 2a 與 1a 和 [D₆]-1a 反應后，生成不可分離的混合物，其中含有 [D₂]-3a，經 HRMS 分析檢測（Scheme 3C，底部）。這些結果表明，aza-BCO的形成是通過 (3+2+2) 路徑，而非 (4+3) 環加成途徑。

根據以上結果，作者提出了一種可能的機理（Scheme 4）。首先，B(C₆F₅)₃ 活化2a 形成復合物 I。然后，甲醛亞胺（由三嗪烷 1a 原位生成）與 I 進行類 S_N2親核加成，生成中間體 II。隨后與另一分子甲醛亞胺反應生成中間體 III。最后，分子內環化釋放 B(C₆F₅)₃ 催化劑，生成產物 3a。對于中間體 II，與烯醇鹽對亞胺基團的分子內進攻相比，更傾向于另一種甲醛亞胺的分子間加成（III vs 5a），這可能是由于甲醛亞胺的 Bn-N 原子的親核性高于烯醇鹽。因此，當使用親核性較低的N-PMP甲醛亞胺時，中間體 II′的分子內環化（路徑 b）與另一個 N-PMP 甲醛亞胺與 II′的分子間加成（路徑 a）發生競爭，同時生成產物 5b 和 3x。

隨后作者將重點放在了氮雜-雙環 [4.1.1] 辛烷（aza-BCOs）的開環上（Scheme 5）。在酸性條件下，縮醛胺基團的斷裂被證明是可行的，3a高效地轉化為相應的環丁胺 4a，產率為 97%。作者選擇了Scheme 2 中一系列的aza-BCOs，均成功以優良產率轉化為環丁胺4c - j（Scheme 5A）。此外，這種“環加成/開環”過程可以一鍋法進行。

N-Bn三嗪烷1a與BCB酮 2a 在標準條件下的反應完成后，直接用酸處理，盡管反應時間更長，且酸性更強的條件下進行（Scheme 5B），仍成功得到環丁胺 4a，產率為 49%。此外，作者發現 3x 不穩定，在硅膠或CDCl₃中會分解為環丁胺4b，因此一鍋法更適合N-PMP三嗪烷1b與2a的反應，產物4b的產率為80%. 進一步改變胺上連接的芳基對反應沒有影響，產率在75-86%之間（4k - r）。

如Scheme 6 所示，在標準條件下，N-Bn 三嗪烷 1a 與 BCB 酮 2a 發生大量反應，隨后經酸處理，生成環丁胺 4a，產率為 50%，進一步證明了該策略的穩定性。所得產物 4a 可用作各種轉化的載體，通過縮合 (7)、Wittig 烯化 (8)、還原 (9) 和烯丙基化 (10) 獲得各種功能化的環丁烷骨架。這些轉化證明了該策略的潛在合成效用。