作者首先以茚烯酮1和缺電子雙烯2作為模型底物,對分子間[4+2]環加成反應進行了研究(Table 1)。研究發現,在395nm光照條件下,[2+2]環加成產物3隨著反應時間延長,其dr值在逐漸增大。這表明在光照情況下,化合物3中的C4’-C5’鍵極有可能存在可逆的裂解和形成。為了提高反應的轉化率,作者設計向反應體系中加入催化量的Lewis酸,如LiI、LiBF4、Cu(ClO4)2、Ce(OTf)3等,通過偶極中間體途徑實現四元環中C4’-C5’鍵的裂解,以中等收率得到了預期的[4+2]環加成產物4。條件篩選的結果表明,當使用Mg(ClO4)2時,[4+2]環加成產物4的產率能夠提升至85%。作者通過單晶結構對關鍵中間體3和產物4的相對構型分別進行了確定。
為了進一步探究反應重排的機理,作者首先進行了UV-Vis實驗和控制實驗(Fig. 2)。實驗表明,化合物1和[2+2]中間體3均在395 nm波段有吸收,從而為中間體3的二次激發提供了可能。當體系中不存在Lewis酸時,反應能夠以16%的收率得到[4+2]環加成產物4,同時,能夠以5%的收率得到親雙烯體1自身二聚產物5。向體系中加入不同的缺電子雙烯進行交叉實驗,作者能夠以17%的收率得到[2+2]環加成產物6。基于此,作者推測反應可能經歷兩種不同的反應路徑:一方面,中間體3被二次激發導致C4’-C5’鍵的裂解,同時原位形成的自由基中間體A進行重排,形成了C5’-C7’鍵,得到重排后的[4+2]環加成產物4,同時,作為一種競爭性的反應途徑,C2’-C3’鍵被裂解形成烯醇甲醚1 (path A);另一方面,偶極中間體的捕獲實驗證明中間體在Lewis酸存在下,也能通過四元環的開環重排得到產物4 (path B)。
接下來,作者對反應底物的普適性進行了探究(Fig. 3)。研究表明,反應具有良好的官能團兼容性,苯環上C6取代基的電子效應也對反應效率沒有明顯影響。值得一提的是,非環狀的親雙烯體,如查耳酮及其衍生物,也能夠以優異的exo選擇性和較高的產率得到預期產物。
為了驗證該反應的合成應用潛力,作者以此為關鍵反應,利用茚烯酮51和雙烯52進行環加成反應,以86%的收率得到高級中間體53(2.5:1 d.r.)。隨后通過四步反應成功實現了天然產物Lucidumone的全合成。值得一提的是,作者通過后續兩個光反應的設計,大大減少了合成中官能團反復操作,提高了合成效率。
總結
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