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蘭州大學胡安華&郭婧婧團隊Nat. Commun.:可見光促進的雙缺電子組分[4+2]環加成反應及其在天然產物合成中的應用

來源:蘭州大學      2024-12-04
導讀:Diels-Alder環加成反應是一類經典且實用的 [4+2]成環反應,被廣泛應用在復雜分子的合成中。該反應的發生一般需要使用較富電子的雙烯和較缺電子的親雙烯體作為反應的底物。相對而言,電性不匹配的Diels-Alder環加成反應需要在較苛刻的熱力學條件下進行,其中,兩缺電子組分之間的[4+2]環加成反應仍鮮有報道。近日,蘭州大學胡安華和郭婧婧團隊發展了一種光促的分步反應策略,實現了烯酮與缺電子雙烯的[4+2]環加成反應。該方法有望用于含6/5/6并環骨架的活性天然產物分子合成,如lucidumone, cephanolide A, dysambiol等(Fig. 1)。(Doi.org/10.1038/s41467-024-54117-0 )。

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作者首先以茚烯酮1和缺電子雙烯2作為模型底物,對分子間[4+2]環加成反應進行研究(Table 1)。研究發現,395nm光照條件下,[2+2]環加成產物3隨著反應時間延長,其dr值在逐漸增大。這表明在光照情況下,化合物3中的C4’-C5’極有可能存在可逆的裂解和形成。為了提高反應的轉化率,作者設計向反應體系中加入催化量的Lewis,如LiILiBF4Cu(ClO4)2Ce(OTf)3等,通過偶極中間體途徑實現四元環中C4’-C5’鍵的裂解,以中等收率得到了預期的[4+2]環加成產物4。條件篩選的結果表明,當使用Mg(ClO4)2時,[4+2]環加成產物4的產率能夠提升至85%作者通過單晶結構對關鍵中間體3和產物4的相對構型分別進行了確定。

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為了進一步探究反應重排的機理,作者首先進行了UV-Vis實驗和控制實驗(Fig. 2)。實驗表明,化合物1[2+2]中間體3均在395 nm波段有吸收,從而為中間體3二次激發提供了可能。當體系中不存在Lewis酸時,反應能夠以16%的收率得到[4+2]環加成產物4,同時,能夠以5%的收率得到親雙烯體1自身二聚產物5。向體系中加入不同的缺電子雙烯進行交叉實驗,作者能夠以17%的收率得到[2+2]環加成產物6。基于此,作者推測反應可能經歷兩種不同的反應路徑:一方面,中間體3被二次激發導致C4’-C5’鍵的裂解,同時原位形成的自由基中間體A進行重排,形成了C5’-C7’鍵,得到重排后的[4+2]環加成產物4,同時,作為一種競爭性的反應途徑,C2’-C3’鍵被裂解形成烯醇甲醚(path A);另一方面,偶極中間體的捕獲實驗證明中間體在Lewis酸存在下,也能通過四元環的開環重排得到產物(path B)

接下來,作者對反應底物的普適性進行了探究(Fig. 3)。研究表明,反應具有良好的官能團兼容性,苯環上C6取代基的電子效應也對反應效率沒有明顯影響。值得一提的是,非環狀的親雙烯體,如查耳酮及其衍生物,也能夠以優異的exo選擇性和較高的產率得到預期產物。

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為了驗證該反應的合成應用潛力,作者以此為關鍵反應,利用茚烯酮51和雙烯52進行環加成反應,以86%的收率得到高級中間體532.5:1 d.r.。隨后通過四步反應成功實現了天然產物Lucidumone的全合成。值得一提的是,作者通過后續兩個光反應的設計,大大減少了合成中官能團反復操作,提高了合成效率。

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總結

蘭州大學胡安華和郭婧婧團隊發展了一種新穎的可見光促進的雙缺電子組分[4+2]環加成反應。該反應具有相對靈活的底物范圍,無需使用額外光敏劑,反應條件溫和,為具有重要生物活性的天然產物分子的合成提供了一種新的合成方法。 

文獻詳情:

Photoinduced formal [4?+?2] cycloaddition of two electron-deficient olefins and its application to the synthesis of lucidumone
Zhezhe Xu, Weibo Peng, Jiarui Huang, Jinhui Shen, Jing-Jing Guo & Anhua Hu
Nat Commun,2024
https://doi.org/10.1038/s41467-024-54117-0

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