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為了解決這一難題，近日，蘇州大學龍亞秋教授/黃斌副教授團隊通過使用手性(R)-Roche酯衍生的乙烯基溴化物7，經過12步和13步最長線性步驟，成功實現了光學純的(+)-dihydropleurotinic acid (2)和(?)-pleurotin (1)的簡潔不對稱全合成。文章發表在JACS Au上，文章鏈接DOI：10.1021/jacsau.4c00942

亮點步驟包括：通過串聯Michael加成/烷基化反應生成與天然產物匹配的三個連續的手性中心，PtO?催化的立體選擇性烯烴還原獲得C-3位正確的手性中心，三氟甲磺酸酯與鋅試劑的鈀催化Negishi偶聯反應引入氧化敏感的對苯醌基團，以及烯基氫硼化/銅催化羧化反應引入分子中關鍵的羧基。 

此外，這種高效且可規模化的五環骨架制備方法為pleurotin的后期官能團化衍生提供了可能，從而獲得了12個在對硫氧還蛋白還原酶（TrxR）過表達乳腺癌細胞株中的活性明顯優于母體天然產物pleurotin (1)的pleurotin類似物。其中，優化后的化合物23c和23e的活性與陽性對照藥物金諾芬相當，且其選擇性明顯優于金諾芬，顯示出成為新一代硫氧還蛋白還原酶抑制劑用于抗腫瘤藥物開發的潛力。

這一成果近期發表在JACS Au上，蘇州大學副教授黃斌為該論文的第一作者，黃斌副教授和龍亞秋教授為共同通訊作者。為本文做出貢獻的其他作者還有博士生龐京、碩士生曹楠和戴亞爽，該研究工作得到了國家自然科學基金和江蘇省自然科學基金青年項目、蘇州醫學院基礎前沿創新交叉科研專項醫學交叉種子基金等項目的資助。 

Scheme 1. Structures and retrosynthetic analysis of the antitumor antibiotic (-)-pleurotin and (+)-dihydropleurotinic acid

圖片來源：JACS Au

Scheme 2. Synthesis of keto ester 11

圖片來源：JACS Au

Scheme 3. Synthesis of lactone 15, the endgame of the synthesis to (+)-dihydropleurotinic acid (2) and (-)-pleurotin (1)

圖片來源：JACS Au

Scheme 4. Late-stage diversification of the pleurotin with respect to the C-8 substitution on the pentacyclic core scaffold

圖片來源：JACS Au

Table 1. The antiproliferative activities of 19, 20, 21a-21c, 22, 23a-23f, 2, 1 against MCF-7, MDA-MB-231 and HeLa cell lines (IC₅₀ values, Mean?±?SD [μM], 72 h).

Table 2. The antiproliferative activities of 23c, 23e and 1 against MCF-7, MDA-MB-231, 293T cell lines (IC₅₀ values, Mean?±?SD [μM], 72 h) and the selectivity index.

通訊作者簡介

龍亞秋教授，蘇州大學特聘教授、博士生導師，蘇州大學蘇州醫學院副院長，致力于抗腫瘤和抗病毒靶向性小分子和多肽藥物的發現和結構優化研究，豐富并發展了靶向非酶結合位點以及靶蛋白時空可控化學標記與調控的精準診療藥物發現的新策略新體系。國家杰出青年基金獲得者，享受國務院政府特殊津貼。先后主持了中國科學院重要方向性項目、新藥創制科技重大專項課題、NSFC杰出青年基金項目、NSFC-NIH生物醫學合作研究項目、中國科學院戰略性先導科技專項課題等。現任中國藥學會第二十五屆理事會青年工作委員會委員、中國藥學會第十屆藥物化學專業委員會委員、中國生化制藥工業協會專家委員、江蘇省藥學會藥物化學專業委員會副主委、江蘇省精準診療藥物創制工程研究中心主任，以及國際學術刊物 ChemMedChem/ Wiley-VCH 編委。

黃斌副教授，蘇州大學特聘副教授、碩士生導師。江蘇省“雙創博士”，蘇州市科協青年科技人才托舉工程入選者。致力于復雜活性天然產物全合成和基于天然產物骨架的藥物化學和化學生物學研究，在國際Top期刊Angew. Chem., Int. Ed.; JACS Au; J. Med. Chem.; Chem. Eur. J等發表論文10余篇, 申請并授權中國專利1項。主持國家自然科學基金和江蘇省自然科學基金科研項目各1項。蘇州醫學院基礎前沿創新交叉科研專項1項。蘇州大學醫學部學生課外科研項目5項。