Figure 1. 炔酰胺縮合試劑
（圖片來源：Accounts of Chemical Research）
21世紀以來，隨著多肽藥物體內轉運技術與制劑技術的快速發展，多肽藥物迎來了蓬勃發展階段。當前全球多肽藥物市場規模已達千億美，有80多個多肽類藥物上市，同時還有400-600個多肽藥物處于臨床前和臨床開發階段，其中不乏百億美元級別的“重磅炸彈”品種司美格魯肽。由于大部分多肽藥物含有非天然氨基酸和化學修飾，難以通過生物合成，主要是由化學合成來生產。然而，多肽化學合成所使用的試劑和技術主要是上世紀八十年代前開發的，其步驟冗長，操作繁瑣，原子經濟性極低，不符合綠色化學和可持續發展的理念。隨著多肽原料藥需求的激增，這一難題愈發凸顯出來，迫切需要開發原子利用率高、環境相容性好的綠色多肽合成方法。多肽是若干氨基酸通過肽鍵（酰胺鍵）連接而成的生物高分子，多肽合成就是α-氨基酸之間反復形成酰胺鍵的過程。直接使用無保護氨基酸為原料來合成多肽是解決多肽合成步驟經濟性和原子經濟性低的理想策略，但為了避免聚合，肽鏈必須沿N端向C端逆向延伸，現有縮合試劑都會造成嚴重的消旋而導致該策略一直未能成功。為了解決這一關鍵科學問題，趙軍鋒教授課題組發展了“不消旋”的炔酰胺類縮合試劑（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135.）。本文全面回顧了炔酰胺縮合試劑的發現歷程，系統闡述了以穩定烯基活化酯為中間體的縮合試劑設計概念。炔酰胺縮合試劑在解決α-手性羧酸縮合過程中的消旋問題時展現了巨大的優勢，為發展無消旋化逆向多肽合成提供了強有力工具。過去十年的深入研究表明其不僅可用于肽鍵的形成，還可用于多肽片段連接和直鏈肽首尾環化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202212247.）；利用其抑制消旋的優勢，已發展出在多肽主鏈骨架上高效引入硫代酰胺鍵修飾的方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386.）。除此之外，此類縮合試劑還可用于酯和大環內酯化反應（ACS Catal. 2020, 10, 5230-5235.），該方法被日本化學家Yoshida（Chem. Commun., 2023, 59, 9880–9883.）和Kita（Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, 10.1002/anie.202402335.）作為關鍵步驟用于合成極具挑戰性的大環內酯類天然產物。其中Kita將炔酰胺介導的大環內酯化方法稱為“Zhao Macrolactonization”。前述研究表明炔酰胺類縮合試劑能夠很好地解決多肽羧酸活化與縮合過程中的消旋問題，據此，他們通過瞬態保護策略，實現了間接以無保護氨基酸為原料的逆向多肽合成（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 4270-4280.）。該策略不但能夠用于簡單的二肽、三肽和四肽的合成，還可用于八肽和九肽藥物的合成。其不僅適合液相多肽合成，同時還適用于固相多肽合成，開啟了多肽合成的無保護氨基酸時代。炔酰胺類縮合試劑經過十年的探索，已經發展成為了一類廣譜高效的“不消旋”縮合試劑。本文歸納總結了炔酰胺類縮合試劑的發現過程和應用研究進展，展示了炔酰胺類縮合試劑的巨大應用潛力。最后，作者對基于炔酰胺類縮合試劑創建的全新多肽合成體系發展前景進行了展望，認為其將推動多肽合成進入無保護氨基酸時代，有望為多肽藥物的綠色制備提供變革性解決方案，顯著降低多肽合成成本，提升多肽藥物的可及性。該系列工作有望激發更多理論和技術創新，推動多肽合成綠色化的發展。蘇州昊帆生物股份有限公司已經初步實現了炔酰胺類縮合試劑的規模化制備，為無保護氨基酸合成多肽策略的產業化應用奠定了基礎。上述綜述發表在美國化學會Accounts of Chemical Research (Acc. Chem. Res. 2024, 57, 6, 855–869.)，廣州醫科大學胡隆副教授為第一作者，趙軍鋒教授為論文通訊作者。相關工作得到國家自然科學基金，廣州市科技局基金和廣州醫科大學高層人才引進啟動資金資助。
文獻詳情：
Ynamide Coupling Reagents: Origin and Advances
Long Hu and Junfeng Zhaohttps://doi.org/10.1021/acs.accounts.3c00743
趙軍鋒教授課題聚焦于化學與生命科學的前沿交叉領域科學，擬通過有機化學新反應和新試劑來解決多肽與蛋白質化學合成與精準修飾領域中的關鍵科學問題。現根據課題組的研究需要，誠聘博士后3名：
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趙軍鋒，廣州醫科大學南山學者教授、博士生導師。英國皇家化學會會士，德國洪堡學者。先后于新加坡南洋理工大學、德國波恩大學和明斯特大學從事化學生物學方向的博士后研究。曾任香港大學研究助理教授、江西師范大學教授、博導。以第一作者或通訊聯系人在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci.等國際知名雜志上發表論文60多篇，出版英文專著一部。主持包括國家自然科學基金重大研究計劃和面上項目等國家及省部級項目十余項。入選Reaxys PhD Prize Finalist、人社部高層次留學人才回國資助計劃、江西省百千萬人才工程。榮獲亞洲核心講座獎、國家優秀自費留學生獎學金、“Thieme Chemistry Journals Award”、萊佛士綠色制藥創新獎、青年多肽科學家獎、日本化學會“The Distinguished Lectureship Award”、中國多肽產業聯盟創新獎和中國僑界貢獻獎等國內外學術獎勵和榮譽。作為第一指導教師帶領的大學生團隊榮獲2018年大學生“挑戰杯”國賽金獎和中國互聯網+國賽銀獎。
趙軍鋒教授聚焦于化學與生命科學前沿交叉領域的研究，通過發展有機化學新反應和新試劑來解決多肽與蛋白質化學合成與精準修飾領域中的關鍵科學問題，取得了原創性、系統性的研究成果。提出了以烯基活化酯為穩定中間體的縮合試劑設計概念，發現了炔酰胺與聯烯酮兩類原創型多肽縮合試劑，為解決多肽合成過程中α-氨基酸手性中心消旋問題提供了有力的工具。利用原創的炔酰胺縮合試劑，實現了無保護氨基酸合成多肽，大幅度降低多肽藥物的生產成本，開啟多肽合成的無保護氨基酸時代。相關成果不但具有重要的學術價值，而且在多肽規模化生產中擁有廣闊的應用前景，有望為多肽藥物規模化綠色制備提供變革性解決方案。
課題組具體詳情參見：
https://www.x-mol.com/groups/Zhao_Junfeng1. Tao Liu, Zejun Peng, Manting Lai, Long Hu, Junfeng Zhao*, Inverse Peptide Synthesis Using Transient Protected Amino Acids, J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 4270-4280.2. Silin Xu?, Dandan Jiang?, Zejun Peng?, Long Hu*, Tao Liu, Lili Zhao*, Junfeng Zhao*, Ynamide-Mediated Peptide Bond Formation: Mechanistic Study and Synthetic Applications, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202212247. 3. Zhengning Wang, Xuewei Wang, Penghui Wang, Junfeng Zhao*, Allenone-Mediated Amide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis, J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.4. Jinhua Yang, Changliu Wang, Silin Xu, Junfeng Zhao*, Ynamide-Mediated Thiopeptide Synthesis, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386.5. Long Hu, Silin Xu, Zhenguang Zhao, Yang Yang, Zhiyuan Peng, Ming Yang, Changliu Wang, Junfeng Zhao*, Ynamides as Racemization-Free Coupling Reagents for Amide and Peptide Synthesis, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135–13138.
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