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上海交大商明課題組JACS：首例配體驅動的銅催化核苷類ProTide前藥的不對稱合成
來源：上海交通大學 2024-11-08
導讀：近日，上海交通大學變革性分子前沿中心的商明課題組實現了首例配體驅動的廉價金屬銅催化核苷類ProTide前藥的不對稱合成，相關研究成果在Journal of the American Chemical Society上發表。? ??
核苷類藥物在抗病毒、抗腫瘤藥物中占有相當比重，其在酶催化下可形成核苷三磷酸靶向并抑制DNA聚合酶或RNA逆轉錄酶活性，從而發揮治療作用。由于磷酸基團極性大難以通過細胞膜，McGuigan等人發明了核苷前藥（ProTide）策略。該技術通過將核苷磷酸根負離子掩蔽，從而更好地發揮生物活性。目前，前藥策略已經被廣泛用于藥物的合成，已孕育出上市藥物包括索非布韋、瑞德西韋、丙酚替諾福韋和臨床候選藥物Adafosbuvir、Uprifosbuvir、INX-08189等（圖1a）。研究發現，ProTide前藥分子中磷的絕對構型會改變代謝活化效率，極大影響藥效發揮。因此立體選擇性構建磷手性中心，是核苷類藥物合成中的一個關鍵技術瓶頸。不對稱催化是構建磷手性中心一種行之有效的方法。但是，截至目前，僅少數研究團隊利用手性小分子催化劑，實現了為數不多的(R, RP)和(S, SP)-ProTides的催化不對稱合成（圖1b），從磷酰氯出發同時實現(R, SP)和(S, RP)-ProTides的催化不對稱合成還未有報道。近日，上海交通大學變革性分子前沿中心的商明課題組實現了首例配體驅動的廉價金屬銅催化核苷類ProTide前藥的不對稱合成（圖1c）。 反應具有以下三個挑戰：第一，金屬催化立體選擇性構建P-O鍵報道較少；第二，氨基磷酰氯底物具有獨特的配位模式、多個螯合位點和擁擠的三維空間；第三，配體要求嚴格，不僅要能提高反應效率又要能控制手性。鑒于過渡金屬催化的多種優勢，作者使用市售可得的核苷2a與磷酰氯1a作為模板底物進行反應制備ProTide產物3，經過一系列條件優化（圖2），作者以97:3 d.r.和82%的收率得到目標產物。反應成功的關鍵在于使用剛性較強的手性環己二胺配體，輔以長鏈烷基邊臂效應，極大地改善了反應結果。值得一提的是，降低催化劑負載至5mol%幾乎不會影響反應結果。 在獲得最佳條件后，作者對底物范圍進行了考察。首先考察了磷酰氯范圍，如圖3所示，各種L-丙氨酸磷酰胺都具有良好的耐受性(4-8, 68-90%, 95:5-98:2 d.r.)，此外，L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-叔亮氨酸、L-纈氨酸和L-苯甘氨酸等也能很好地適應反應條件(9-15、47-70%、95:5-97:3 d.r.)，同樣地，未保護的L-色氨酸磷酰胺也能順利進行（16，62%，93:7 d.r.）；該催化模式對多種芳氧基底物表現依然十分出色，包括4-OMe、4-F、4-Br、3-Br和萘基(17-21)，大大促進芳氧基磷酰胺前藥構效關系(SAR)研究。雖然2-Br磷酰胺(22)空間位阻大反應活性低，但是烷氧基取代磷酰胺卻能以良好的收率和立體選擇性順利得到23。 接著，作者考察了核苷底物的適用范圍。如圖4所示，各種含有天然堿基和非天然堿基的核苷都具有強的反應活性和高的立體選擇性(24-31, 40-92%, 95:5-99:1 d.r.)，所開發的催化體系對含有敏感官能團如丙酮叉、酰亞胺、未保護的胺、酰胺和親核性雜環底物都有很好的耐受性，包括抗HIV藥物疊氮胸苷(32)在內的脫氧核苷底物也能高效轉化為相應的ProTide前藥(32-37，41-94%，94:6-97:3 d.r.)。X-射線單晶衍射確定了化合物34磷中心手性的絕對構型是R構型，鑒于嗎啉寡核苷酸(PMOs)在治療中的重要意義，作者進一步合成了嗎啉類前藥，獲得了高達80%的產率和97:3 d.r.，將配體調整為L14，作者成功地將該方法應用于一系列無保護的脫氧核苷底物，并有著優異的5’:3’選擇性及立體選擇性。 隨后，作者成功地將反應應用到臨床抗腫瘤藥物NUC-3373、NUC-7738和抗病毒藥物司他夫定ProTide的合成中（圖5a），說明此反應在ProTide前藥研發領域具有較大潛力；最后，作者研究了反應機理，控制性實驗表明，催化劑和配體兩者缺一不可（圖5b）；調整配體的構型，可同時得到(R, SP)和(S, RP)兩種構型產物（圖5c）；單晶衍射（圖5d）和HRMS（圖5f）實驗進一步確定了反應過程中手性金屬絡合物的產生，驗證了金屬催化的反應機制。 商明課題組報道了首例銅催化核苷類ProTide前藥的不對稱合成，發展了一種長鏈烷基取代的手性環己二胺配體，提高了反應的效率和立體選擇性，該方法具有反應條件溫和、操作簡單、適用范圍廣等優點。作者通過將其應用于臨床ProTide前藥的制備，證明了方法的實際效用，大大地推進了ProTide前藥領域的發展。商明課題組隸屬于上海交通大學變革性分子前沿科學中心，主要研究方向包括1.核苷酸高效合成方法開發，手性核酸合成；2.非天然核苷酸模塊化合成方法開發；3.核酸藥物開發。
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Ligand-Enabled Cu-Catalyzed Stereoselective Synthesis of P-Stereogenic ProTidesShuai-Shuai Fang, XiangJun Hu, Ming-Hong Li, Shuang Qi, Tian Xie, Jia-Bao Wang, Hong-Qing Yao, Jian Zhang, Jun-Hua Zhang, Lijuan Zhu, and Ming Shang*https://doi.org/10.1021/jacs.4c12920
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