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中國科學技術大學郭昌教授課題組Angew：電催化吲哚、吡咯和呋喃的不對稱交叉脫氫雜芳基化反應

來源：中國科學技術大學      2024-10-28
導讀：手性的雜環化合物在全合成、制藥、農用化學品和材料科學方面具有許多重要的應用價值（圖1a）。α-雜芳環羰基框架具有獨特的結構性質，在許多生物活性化合物中具有突出特征。因此，從簡單易得的雜環化合物出發，直接采用氧化交叉脫氫的方式來構建α-雜芳環羰基化合物是具有重要的研究意義和應用價值。然而，傳統的氧化脫氫過程需要使用大量的氧化劑，并且伴隨著大量化學廢棄物的產生（圖1b）。因此，開發一種有效的不對稱催化體系，來解決反應物極性匹配和立體選擇性控制具有重要意義。
電化學合成方法能夠直接利用電能來實現復雜多樣的化學反應，從而避免了化學氧化劑和還原劑的使用，是一種綠色環保且富有前景的有機合成方法。然而，開發一類新型單電子氧化交叉脫氫偶聯反應實現雜環和羰基化合物C-C鍵的不對稱高效構建仍存在許多難題。特別是如何可控實現自由基陽離子中間體的生成、吲哚等雜環化合物C2/C3反應位點的區域選擇性和反應的立體選擇性等。
近年來，中國科學技術大學郭昌教授課題組成立以來一直從事電化學催化不對稱合成研究，設計并合成了一系列高性能新型手性催化劑，結合電化學活化反應底物，促進關鍵自由基中間體的生成并實現手性控制，發展高效、原子經濟性和環境友好型的綠色有機合成化學（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 14864; Nat. Commun. 2024, 15, 4477; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 1522; Nat. Synth. 2023, 2, 1184; Nat. Commun. 2023, 14, 6749; Sci. Adv. 2022, 8, eadd7134; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210632; CCS Chem. 2021, 3, 338; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12612; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6999）。    
近日，該團隊在電化學催化不對稱合成研究領域再次取得進展，報道了一種鎳催化陽極氧化策略，通過電化學單電子氧化生成吲哚、吡咯和呋喃等雜環自由基陽離子中間體和手性催化劑結合的α-羰基自由基物種，實現了羰基α-位C-H/C-H不對稱交叉脫氫雜芳基化反應（圖1e）。理論計算表明，鎳催化劑結合的手性羰基化合自由基中間體的原子自旋主要位于羰基的α位（圖1c），吲哚自由基陽離子中間體的C3位比C2位表現出更高的自由基特征，而吡咯和呋喃的自由基特征更主要集中在C2位（圖1d）。
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圖1. 反應的設計
作者首先以N-甲基吲哚1a和酰基咪唑化合物2a作為反應底物，并以奎寧環作為堿，二茂鐵作為反應媒介，在DCM/TFE = 9/1的混合溶劑中以5.0 mA的恒定電流電解（圖2）。當使用手性二胺配體L6時，成功地以11%的收率和較低的ee值得到目標產物3a。隨后，對配體進行篩選，當使用配體L8時，能夠以82%的產率和96% ee的對映選擇性得到最佳的結果。值得注意的是，空氣、催化劑、堿、反應媒介和電流對反應的影響較大，使用無機堿碳酸銫和弱堿2,6-二叔丁基吡啶時，該反應的產率減低，但對映選擇性保持不變（圖2，entries 2-11）。    
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圖2. 條件篩選
在確定了最佳的反應條件后，作者對反應的底物普適性進行了探究（圖3）。實驗結果表明，吲哚氮原子帶有不同保護基時，均能以較高的產率和優異的立體選擇性得到偶聯產物（3a-3g）。反應可以兼容具有不同電性取代基的吲哚，以中等到優秀的產率和高對映選擇性得到相應產物（3h-3q）。值得注意的是，分子內的脫氫偶聯反應也能順利發生（3r）。隨后，作者對酰基咪唑底物進行了拓展。具有直鏈、支鏈和環狀烷烴取代基的酰基咪唑底物都能在溫和的條件下進行反應，以65-87%的收率和90-98% ee的對映選擇性得到相應的偶聯產物（3s-3w）。同時，天然羧酸和藥物活性分子，包括油酸、奧沙普秦、TUG-424、苯丁酸氮芥和膽酸等衍生的一些結構復雜的底物，也可以順利參與該反應。這些結果表明了該合成方法學在復雜生物活性分子的后期修飾中的潛在用途。    
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  圖3. 吲哚以及酰基咪唑底物拓展
接下來，作者對于吡咯的底物范圍進行了探究。如圖4所示，具有不同氮取代基的吡咯衍生物，能以高產率和優異的對映選擇性得到C-2位偶聯產物（5a-5c）。值得注意的是，多種單取代和雙取代的吡咯化合物也能順利參與反應，并得到C-2位偶聯產物。此外，2,5-二取代的吡咯化合物，能夠以74%的產率和95% ee的對映選擇性得到C-3位反應產物。為了擴展底物范圍，作者對呋喃進行了一系列底物研究。研究表明，不同類型的3-取代呋喃對反應的結果影響較小，均能夠順利得到C-2位的偶聯產物（7a-7h）。此外，2取代和2,4-二取代的呋喃衍生物也能夠選擇性的在C-5位發生反應，得到相應的偶聯產物（7i-7m）。不同的芳烴對反應有著顯著的影響，例如：噻吩、吡啶和異喹啉等無法使反應正常發生。    
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圖4. 吡咯和呋喃底物探究
隨后，作者對該反應的應用價值進行了探究。首先，作者進行了放大量反應，能夠以97%的產率和97% ee的對映選擇性得到目標產物3e。隨后，經過簡單的化學轉化，可以將產物轉化為相應的酮、酯、醇和羧酸衍生物。為了驗證該反應在合成上的應用，作者實現了(-)-COX-2 inhibitor、(+)-acremoauxin A以及(+)-pemedolac的高效不對稱全合成，并且對映選擇性均保持不變（圖5）。    
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圖5. 轉化與應用
為了闡明反應的機制，作者開展了一系列的反應機理研究（圖6a-c）。作者首先利用循環伏安實驗來確認氧化還原媒介二茂鐵在反應中的重要作用。實驗表明，鎳絡合物結合的烯醇中間體在堿的作用下，具有相對較低的起始電位（大約+0.51 V），而N-甲基吲哚、N-甲基吡咯和3-苯基呋喃的起始氧化電位分別約為+0.95 V、+0.94 V和+1.30 V，均高于二茂鐵。另一方面，通過添加不同濃度的鎳絡合物，可以觀察到二茂鐵的氧化峰強度的增加和還原峰的消失，表明Fc+和鎳絡合物結合的烯醇中間體之間存在電子轉移。進一步的實驗表明，向二茂鐵中添加化合物1a、4a或6a均不會產生催化電流，作者認為Fc+直接氧化雜芳族化合物的可能性較低，該類底物均在陽極發生氧化過程。因此，通過兩種獨立的氧化活化過程，能夠使鎳結合的α-羰基自由基和吲哚自由基陽離子中間體之間的生成速率相匹配，從而確保反應的有效進行。隨后，通過自由基捕獲實驗，證實了反應過程中鎳絡合物結合的α-羰基自由基中間體和吲哚自由基陽離子中間體的生成。    
基于機理研究的綜合結果，作者提出了合理的催化機理（圖6d）。首先，吲哚等雜環化合物在陽極氧化生成自由基陽離子中間體I。同時，2-酰基咪唑和鎳催化劑相結合并在堿性條件下生成烯醇化合物II。中間體II通過SET途徑被陽極生成的二茂鐵陽離子氧化，產生鎳配位自由基中間體III。最后，鎳結合的α-羰基自由基III與陽極生成的吲哚基陽離子I的發生立體選擇性交叉偶聯，β-氫消除后得到偶聯產物3并完成催化循環。    
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圖6. 機理研究

總結


在該工作中，郭昌教授課題組發展了一種不對稱電化學交叉脫氫偶聯反應，溫和高效地實現了手性α-羰基雜環化合物的對映選擇性合成。該方法具有高區域選擇性、優異的對映選擇性、良好的產率和出色的官能團容忍性，為合成多樣性的生物活性分子提供了一個可靠的平臺。這一成果近期發表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是中國科學技術大學博士后梁康，通訊作者為中國科學技術大學郭昌教授。    

文獻詳情：

Enantioselective Electrocatalysis for the Cross-Dehydrogenative Heteroarylation of Indoles, Pyrroles, and Furans

Kang Liang,  Ning Li,  Minghao Liu,  Jin Song,  Chang Guo

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202415723.

https://doi.org/10.1002/anie.202415723

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