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四川大學(xué)張?chǎng)握n題組Science Advances：有機(jī)催化硫手性分子合成新方法
來(lái)源：四川大學(xué) 2024-10-10
導(dǎo)讀：近年來(lái)，硫立體中心的不對(duì)稱合成方法的快速發(fā)展，為其在藥物發(fā)現(xiàn)中的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。四川大學(xué)華西生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）張?chǎng)窝芯繂T團(tuán)隊(duì)一直致力于有機(jī)不對(duì)稱催化以及硫手性化學(xué)研究（Science, 2019, 363, 400; Nature 2022, 604, 298; JACS Au 2023, 3, 700; Chem, 2021, 7, 1451）。在這些研究基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種高效的次磺酰胺不對(duì)稱烷基化的方法，可以高效合成手性硫亞胺，該方法顯示出硫相對(duì)于氮的獨(dú)特化學(xué)選擇性和高對(duì)映選擇性（圖2）。該論文發(fā)表在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊 Science Advances。
圖1. 不對(duì)稱S-烷基化反應(yīng)
硫立體中心的不對(duì)稱合成方法不斷發(fā)展，為其在藥物發(fā)現(xiàn)中的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。其中，亞砜是一個(gè)被長(zhǎng)期研究且研究充分的S(IV)立體中心，在一些已上市的藥物如埃索美拉唑和阿莫達(dá)非尼中是一個(gè)重要的部分，而硫亞胺是亞砜的氮雜類似物，它在藥物發(fā)現(xiàn)中被大大低估了（圖1A），它是一種多功能的合成中間體，也是生物活性分子的重要組成部分，氮原子的引入可以增加其結(jié)構(gòu)多樣性，并調(diào)節(jié)構(gòu)象，從而大大提高一些候選藥物的藥理特性。最近的一些藥物研究也證實(shí)了含有硫氮鍵的結(jié)構(gòu)在生物活性分子中的重要性（圖1B）。然而，硫亞胺在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用還未得到完全的開發(fā)，可能是由于其合成方法有限且由此導(dǎo)致的物理化學(xué)性質(zhì)不明確。在條件篩選過(guò)程中，相對(duì)于傳統(tǒng)的非手性催化劑四丁基溴化銨來(lái)說(shuō)，使用手性催化劑PN1具有更好的化學(xué)選擇性，對(duì)于乙氧基羰基，甲氧基羰基和芐基氧羰基等保護(hù)基的次磺酰胺都只生成S-烷基化的產(chǎn)物。當(dāng)次磺酰胺的保護(hù)基為叔丁基羰基時(shí)，能夠得到高收率和高對(duì)映選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物。在此基礎(chǔ)上，研究了反應(yīng)條件對(duì)產(chǎn)率和對(duì)映體選擇性的影響。仔細(xì)考察了催化劑、堿、溶劑和溫度等參數(shù)，最終，在3 mol% PN1的催化作用下，溶劑為甲苯，堿為50%氫氧化鉀水溶液，在-20°C下反應(yīng)24小時(shí)，能夠以99%的收率和93%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物2h。
利用優(yōu)化后的反應(yīng)條件，對(duì)底物范圍進(jìn)行了探索（圖4）。研究了一系列不同取代的芳基和烷基次磺酰胺（圖4A)。首先，苯基及幾種被不同取代的芳基次磺酰胺，包括空間受阻的2-甲基、3,5-二甲基和4-叔丁基，均能順利發(fā)生硫烷基化反應(yīng)，以優(yōu)異的收率和對(duì)映選擇性得到硫亞胺（2j-2m）。對(duì)于強(qiáng)給電子基甲氧基取代的芳基次磺酰胺，用叔丁基酰基和三氟乙酰基保護(hù)都能成功反應(yīng)（2n和2o），有優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性。該反應(yīng)也能有效地得到多種不同位置被鹵素原子取代的硫亞胺2p-2u。而且，吸電子基三氟甲基、酯基、醛基和硝基的耐受性都不錯(cuò)，產(chǎn)物2v-2y具有較高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。空間位阻較大的萘基，富電子和貧電子雜環(huán)次磺酰胺都可得到相應(yīng)的硫亞胺（2z-2ac），產(chǎn)率高，對(duì)映選擇性高。接著，一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)烷基次磺酰胺都很好地得到預(yù)期的硫亞胺（2ad-2aj）。該反應(yīng)還研究了不同的烷基鹵化物（圖4B)。用不同鹵素原子及氰基取代的溴芐基反應(yīng)，得到了具有高收率和高對(duì)映選擇性的產(chǎn)物（2ak-2ao）。2-（溴甲基）萘和3-溴甲基噻吩也是優(yōu)良的烷基化試劑，得到產(chǎn)物2ap和2aq，其ee值分別為97%和92%；被兩個(gè)三氟甲基取代及間位被硝基取代的溴化芐（2ar，2as）的耐受性也良好。但是，在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用了烯丙基溴化物，未能獲得預(yù)期的硫烯丙基化產(chǎn)物2at，該產(chǎn)物通過(guò)[2,3]-σ重排迅速異構(gòu)化為非手性氮烯丙基化產(chǎn)物2at’。當(dāng)末端碳被苯基取代時(shí)，得到了高對(duì)映選擇性的硫亞胺產(chǎn)物2au和2av。與1-溴-2-丁炔反應(yīng)得到2aw和2ax的產(chǎn)物分別為88%和90%的 ee值。除此之外，作者還對(duì)藥物伐地考昔和塞來(lái)昔布進(jìn)行了后期修飾（圖4C）。這些藥物的非手性磺酰胺基團(tuán)成功地用S（IV）立體中心進(jìn)行了修飾，以良好的收率和高對(duì)映選擇性得到藥物衍生物2ay和2az。
作者通過(guò)硫亞胺的克級(jí)實(shí)驗(yàn)和進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化展示了該反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用（圖5）。叔丁基酰基和三氟乙酰基保護(hù)的次磺酰胺在克級(jí)反應(yīng)上沒(méi)有損失產(chǎn)率和對(duì)映選擇性，分別得到2.72g和2.41g的產(chǎn)物（圖5A）。值得注意的是，該手性催化劑可以通過(guò)柱層析分離完全回收（>99%），并可以繼續(xù)催化對(duì)映選擇性反應(yīng)而不失去反應(yīng)性。對(duì)亞胺2as進(jìn)行立體專一性氧化和胺化，也能得到富對(duì)映體的亞砜亞胺（sulfoximine）4和sulfondiimine 5（圖5B)。并且，在簡(jiǎn)單條件下脫去亞砜4的保護(hù)基，得到無(wú)保護(hù)硫亞胺6，這是合成BAY 1143572的手性中間體。更有意義的是，去除硫亞胺2i的三氟乙酰保護(hù)基，得到無(wú)保護(hù)的硫亞胺7可直接進(jìn)行下一步，無(wú)需進(jìn)一步純化（圖5C）。硫亞胺7的N原子是后期的理想反應(yīng)位點(diǎn)，可與含有磺酰氯或含羧酸的藥物進(jìn)行縮合，得到塞來(lái)昔布、西地那非、雷西那德、布洛芬、青霉素、魯馬卡托等藥物分子的衍生物，進(jìn)一步證明了該方法的實(shí)用性，促進(jìn)了新型硫手性結(jié)構(gòu)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。張?chǎng)螆F(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種高效的基于手性陽(yáng)離子催化劑的次磺酰胺選擇性硫烷基化方法。該方法對(duì)硫?qū)Φ哂歇?dú)特的化學(xué)選擇性和對(duì)映選擇性，獲得了多種對(duì)映體富集的硫亞胺。溫和的條件和廣泛的底物耐受性使該反應(yīng)適合于藥物的后期修飾。利用所建立的方法，塞來(lái)昔布和伐地考昔的非手性磺胺基團(tuán)有效地被對(duì)映富集硫亞胺基取代。克級(jí)反應(yīng)以及與磺酰氯或含羧酸藥物的縮合也證明了對(duì)映體富集硫亞胺產(chǎn)物的實(shí)用性。上述工作主要由四川大學(xué)生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生王富城和碩士生向萬(wàn)興共同完成，華西生物國(guó)重創(chuàng)新班謝奕廷參與了本研究工作。感謝中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金項(xiàng)目的資助。張?chǎng)?/span>，特聘研究員，博士生導(dǎo)師，國(guó)家海外高層次青年人才，四川省高層次人才，四川大學(xué)華西生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）共聘專家。2014年本科畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)， 2019年于新加坡南洋理工大學(xué)獲得博士學(xué)位，隨后進(jìn)行了博士后研究工作，于2022年加入四川大學(xué)開展獨(dú)立研究工作，研究方向包括有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、新型催化劑設(shè)計(jì)與合成、抗纖維化藥物的合成與修飾等，目前以第一作者/通訊作者身份在在Science、Nature、Chem、JACS Au、Science Advances等著名國(guó)際期刊發(fā)表多篇文章。文獻(xiàn)詳情：
Synthesis of chiral sulfilimines by organocatalytic enantioselective sulfur alkylation of sulfenamidesFucheng Wang, Wanxing Xiang, Yiting Xie, Linge Huai, Luoqiang Zhang, Xin Zhanghttps://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq2768
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