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（圖片來源：Science）

首先，作者以羧酸酯1和烷基碘化物2作為模板底物對反應中的配體進行了篩選（Fig. 2）。通過對一系列配體篩選，作者得出Mebpp L6 (1 mol%)為最佳，該配體通過對吡唑上的電性進行調控，可以以82%的產率得到脫羰偶聯產物3，且通過氣相色譜法測得副產物酮4的產率僅為3%。其中L6的剛性三齒骨架結構可以增強CO的釋放能力，這主要是由于(L6)Ni^II(alkyl)(CO)⁺是18電子絡合物，但鎳(II)在方形平面的16電子構型中更穩定。DFT計算表明，(L5)Ni(CO)是一種具有開放配位位點的方形平面絡合物，且其基態為(L5^?–)Ni^I(CO)。此計算結果與實驗結果相一致，L5與L1的反應相比受CO中毒的影響較小。上述實驗結果表明，三齒配體可以避免CO中毒，這與可逆生物氧化還原反應、光解或化學計量試劑是互補的。

（圖片來源：Science）

為了更好的理解羰基步驟以及交叉選擇性的起源，作者進行了機理研究（Fig. 3）。首先，作者在室溫下將等摩爾的Ni⁰(COD)₂、L5和鄰苯二甲酰亞胺羧酸吡啶酯5混合在四氫呋喃（THF）中來探索其脫羰過程（Fig. 3A）。由于吡啶酮配體會使得烷基鎳配合物的分離存在一定的困難，因此作者使用TMSCl將其交換為Cl^-，最后交換為BArF^-后分離出穩定的、帶正電荷的烷基鎳(II)絡合物7，并對其進行了包括單晶X-射線衍射在內的全面表征。鎳的配位環境為扭曲的正方形平面結構，與相關的(L₃)Ni^II(Ar)⁺絡合物的配位環境相似。由于作者能夠通過中間氯代絡合物中間體分離出7，因此這一結果表明吡啶酮配體在脫羰基步驟中發揮了作用。

接下來，為了更好的了解脫羰步驟，作者測試了絡合物7與CO的反應性。盡管CO配位或插入在熱力學上有利于烷基鎳(II)配合物的生成，但作者無法通過核磁共振直接觀察到插入后的產物8（Fig. 3B）。加入¹³CO_g（1 equiv）后仍然是不配位的游離CO，且在~280 ~ ~200 ppm之間作者沒有觀察到羰基物種或酮類副產物的峰。只有在75 equiv的¹³CO_g的存在下，7的濃度才會下降，但得到的是未知產物。當7用¹³CO_g (1atm)和親核試劑(NaOPh, 1 equiv)捕獲時，可以以47%的產率得到¹³C標記的酯產物9（Fig. 3C）。這些結果表明[(bpp)Ni^II(CH₂NPhth)]⁺7比插入的絡合物8更具熱力學穩定性，但這些絡合物在動力學上是可獲得的。

（圖片來源：Science）

考慮到自由基脫羰的先例以及烷基酯與鎳催化脫羰交叉偶聯的罕見性，作者尋求進一步的證據來證明脫羰是此催化反應的主要途徑（Fig. 4）。1e^-脫羰途徑的顯著特征是游離烷基自由基的生成。而當使用α-手性羧酸作為底物時，會導致立體化學的消失。相比之下，脫羰是一個1,1-遷移過程，其是立體特異性的。為了闡明關鍵的脫羰步驟，作者考察了N-Cbz-4-(叔丁硅氧基)-脯氨酸酯的化學計量和催化脫羰氘化(Fig. 4A)。羥脯氨酸衍生物的兩種非對映體(10和12)分別反應形成氘化產物11和13，且具有近乎完全的立體特異性(分別>99%和98%的立體化學保持)。為了確保這些化學計量結果與催化作用相關，作者隨后在d₁-2,4,6-三甲基苯甲酸(14)存在的情況下（作為烷基鎳捕獲劑），將10與烷基碘2進行了標準的脫羰交叉親電偶聯。雖然由于β-氫消除存在使得立體定向的交叉偶聯產物產率很低，但反應中的烷基中間體可以被14氘化生成11，產率為63%，并完全保留了立體化學。這些結果與通過自由基途徑得到的偶聯產物的非對映體比(dr)為1:1的結果形成了鮮明的對比。

接下來，作者研究了烷基鎳(II)絡合物7對烷基碘化物2的反應性和選擇性（Fig. 4B）。雖然烷基鎳(II)絡合合物在構建C(sp³)-C(sp³)鍵中常被提及，但在化學計量反應中卻很少使用。7與3-苯基-1-碘丙烷的化學計量反應可以生成交叉產物15，在添加或不添加還原劑的情況下產率分別為61%和54%。反應中并沒有形成很多的二聚體產物16，這與文獻報道的結果相一致，表明三齒烷基鎳(II)絡合物比雙齒配體更能抵抗烷基配體歧化和/或自偶聯。此外，1與環丙基碘甲烷反應只生成重排化合物17，符合1e^-自由基機理（Fig. 4C）。以1,1-二苯乙烯為自由基捕獲劑的催化反應進一步表明，烷基碘化物通過自由基中間體參與反應。

基于上述實驗結果，作者提出了此轉化可能的反應機理（Fig. 4D）。2-吡啶基酯與(L6)Ni⁰ 20的2e^- 氧化加成形成酰基鎳(II)物種21。雖然作者證明20是可獲得的，但并不能排除另一種途徑，即19與酯經歷可逆反應形成(L6)Ni^III(acyl)(py)(X)，隨后被Mn還原為21。不管它是如何形成的，中間體21都可以通過陽離子物種22和23迅速脫羰形成絡合物24。陽離子烷基鎳(II)絡合物24可以通過自由基捕獲的方式捕獲烷基自由基，形成鎳(III)物種25。二烷基鎳(III)絡合物可以通過還原消除形成新的C(sp³)-C(sp³)鍵和鎳(I)物種19。作者認為交叉選擇性的產生類似于C(sp²)-C(sp³)交叉親電偶聯。這兩種烷基親電試劑的區別在于它們的活化方式不同，2-吡啶酯作為非自由基烷基親電試劑的等價物，而烷基碘化物作為1e^-烷基自由基源。2-吡啶酮配體可誘導快速脫羰過程發生。烷基鎳(II) 中間體足夠穩定，可以避免二聚化，并且能夠捕獲烷基自由基并發生還原消除。

（圖片來源：Science）

為了證明此策略的實用性，作者對底物范圍進行了考察（Fig. 5）。實驗結果表明一系列不同取代的烷基碘化物均可兼容，以27-75%的產率得到產物3-41。其中包括烷氧基、硅基、鹵素、磺酰基、氰基以及酯基等均可兼容。值得注意的是，半乳糖、沙利度胺和Corey內酯衍生的烷基碘均可順利實現轉化，證明了此轉化的實用性。此外，自然界來源豐富的脂肪羧酸同樣具有良好的兼容性，包括甘氨酸、β-丙氨酸、高脯氨酸和γ-氨基丁酸2-吡啶基酯以及琥珀酸單酯均可實現轉化，以30-77%的產率得到產物15，42-50。此外，復雜的天然產物同樣可以兼容，以24-39%的產率得到產物51-54。

（圖片來源：Science）