- 首頁
- 資訊
北京生命科學研究所齊湘兵JACS：烷基鋯硼與脂肪酸脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯合成手性烷基硼
來源：北京生命科學研究所 2024-09-27
導讀：2024年9月17日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院齊湘兵課題組在美國化學會旗下化學旗艦期刊《Journal of the American Chemical Society》雜志在線發表了題為“Enantioselective Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes”的研究工作。以羧酸為底物的脫羧偶聯反應是構建手性合成子的有力工具，但是利用自然界豐富的一級烷基脂肪酸的不對稱脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯反應構建手性分子仍然充滿挑戰。本研究開發了可見光促進的鎳催化烷基鋯硼試劑與一級羧酸NHPI酯的不對稱自由基偶聯方法，高效立體選擇性地合成了具有高應用價值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專一性地衍生出大量手性分子。該不對稱偶聯反應條件溫和，官能團耐受度高，可用于復雜藥物分子和天然產物的后期官能團化修飾。該反應利用烷基鋯硼試劑自身的光學活性充當光敏劑，在無額外光敏劑的條件下實現羧酸NHPI酯的脫羧反應產生不穩定的一級烷基自由基，烷基鋯硼試劑同時作為偶聯試劑，在鎳催化下實現了立體專一的自由基C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯。
0
廉價易得的脂肪族羧酸及其衍生物因其穩定性，低毒性成為構建復雜分子框架最豐富和多樣化的化學元件之一。過去幾十年來大量過渡金屬催化的脫羧交叉偶聯反應被開發用于構建新的碳碳鍵和碳雜原子鍵。脫羧交叉偶聯反應的高化學選擇性和官能團耐受性使得生物活性分子和天然產物的后期多樣化修飾成為可能，為探索藥物化學空間提供了廣泛的途徑。盡管脂肪酸不對稱脫羧交叉偶聯反應已經取得了一些進展，但脂肪酸底物仍局限在α-雜原子或 α-羰基穩定的羧酸前體，與具有穩定自由基能力的α-雜原子和 α-羰基羧酸相比，通過未活化的一級脂肪族羧酸脫羧產生不穩定的一級烷基自由基而實現的C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯反應仍未得到充分發展(Figure 1)。因此，開發新的未活化的一級脂肪族羧酸及其衍生物不對稱脫羧偶聯反應具有重要的應用潛力和科學意義。此外，烷基金屬參與的不對稱脫羧偶聯是實現一級脂肪酸轉化的高效策略之一，然而目前已知的參與不對稱脂肪酸脫羧偶聯的烷基金屬試劑主要局限在烷基鋅試劑。相比烷基鋅試劑，烷基鋯試劑可以通過天然來源豐富的烯烴在溫和條件下由氫鋯化反應制備，這種多功能有機金屬物種表現出卓越的官能團耐受性、獨特的光化學反應活性，以及通過其“鏈行走”能力促進遠程 C?H鍵官能化的能力，成為了構建手性C(sp3)-C(sp3) 化學鍵的強大工具（Chem, 2020, 675; JACS, 2020, 11506; Chem, 2023, 2222）。對烷基鋯試劑光反應活性的持續探索為開發不對稱光氧化還原方法開辟了新途徑。本研究結合脂肪族羧酸和烷基鋯試劑的優勢，開發了一種可見光促進的、鎳催化的對映收斂 C(sp3)-C(sp3) 交叉偶聯反應，實現了簡單一級脂肪族羧酸 NHPI 酯與烷基鋯硼試劑的不對稱交叉偶聯，高效立體選擇性的合成了具有高應用價值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專一性地衍生出大量手性分子。Figure 1. 烷基羧酸的脫羧 C(sp3)-C(sp3) 交叉偶聯。在本工作中，作者進行了一系列條件篩選，以手性鄰二胺類配體為立體選擇性控制源，采用藍光 LED 照射和金屬鎳絡合物催化，成功地實現了不對稱脫羧C(sp3)-C(sp3) 交叉偶聯，合成了手性烷基硼試劑。在底物拓展中，該反應展現了出色的反應效率和高對映選擇性，可以兼容酯、酰胺、呋喃、酮及醇等高活性、敏感官能團，可用于藥物中間體和天然產物分子的直接化學修飾，以及通過烷基鋯的“鏈行走”能力對端位烯烴進行遠端C-H鍵活化，表現出優異的應用潛力。此外，在機理研究中，作者通過自由基鐘實驗以及一系列控制實驗驗證了烷基羧酸NHPI酯在烷基鋯硼試劑以及LED藍光照射下產生了不穩定的一級烷基自由基。結合該實驗室對烷基鋯硼在藍光LED照射下均裂產生自由基和低價態鋯絡合物機制的研究(Chem, 2023, 2222)，作者推測該反應通過鎳催化的雙自由基交叉偶聯機理進行。由于烷基鋯硼試劑均裂產生的Zr(III)和催化循環中產生的低價態鎳物種均可以誘導NHPI酯脫羧產生自由基，為了鑒定體系中真正的還原劑，作者進行了一系列反應動力學實驗探索。結果表明反應速率只與烷基鋯硼相關，并且NHPI酯的轉化率與鎳催化劑載量無關，但與烷基鋯硼的濃度呈正相關，基于此作者推斷Zr(III)介導的還原脫羧可能是主要途徑。隨后，作者提出了兩條可能的反應路徑，分別是來源于烷基羧酸NHPI酯的“一級自由基優先加成”和來源于鋯硼均裂的“二級自由基優先加成”路徑，并通過DFT計算對兩條路徑進行了詳細的定量探索。結果表明“一級自由基優先加成”路徑呈現出2.7 kcal/mol的ΔΔG差異, 和實驗結果更加相符(Figure 2)。通過分析手性決定步驟的過渡態結構，發現在兩種過渡態中，鄰苯二甲酰亞胺離子都通過 N-Ni 配位鍵以及與二胺配體的氫鍵與鎳中心結合。在優勢構象中，烷基硼自由基的頻哪醇部分與手性二胺配體形成氫鍵，可以避免來自配體溴原子的空間位阻，相反，在不利構象中，為了減輕與手性配體的空間位阻，烷基硼自由基丟失了這一部分氫鍵。為了進一步探索Zr(III)介導的NHPI酯脫羧，作者同樣對此過程進行了DFT計算。NHPI酯最初與Cp2Zr(III)Cl 復合物結合，形成穩定的中間體 RG_cpx（Figure 3），自旋密度圖顯示，未配對電子主要分布在鄰苯二甲酰亞胺環上。隨后，RG_cpx中N-O鍵均裂斷裂，在熱力學和動力學上均有利，佐證了低價態鋯促進的NHPI酯還原過程，并為脫羧前體自由基的產生提供了新的思路(Figure 3)。Figure 3: NHPI酯還原過程的IGMH分析和DFT研究。綜上，齊湘兵實驗室開發了可見光促進的鎳催化烷基鋯硼試劑與自然界豐富的一級羧酸NHPI酯的不對稱自由基偶聯方法，高效合成了一系列具有高應用價值的手性烷基硼化合物。利用烷基鋯試劑自身獨特的光敏特性及其在對映選擇性自由基交叉偶聯反應中的潛力，為光氧化還原促進的脫羧偶聯反應提供了新的思路。齊湘兵，北京生命科學研究所高級研究員/化學中心主任，清華大學生物醫學交叉研究院研究員，中國醫學科學院北京協和醫科大學博士生導師。北京生命科學研究所高級研究員，清華大學生物醫學交叉研究院研究員，博士生導師。2009年獲得美國得克薩斯大學西南醫學中心 (UT Southwestern Medical Center) 博士學位，并分別于美國伊利諾伊大學香檳分校 (UIUC) 以及得克薩斯大學西南醫學中心從事博士后研究后，于2013年加入北京生命科學研究所，2018年起受聘清華大學生物醫學交叉研究院研究員。國家杰出青年科學基金，北京市海外高層次人才引進，北京市青年拔尖優秀人才和藥明康德生命化學學者獎等。實驗室首次開發了烷基鋯廣譜偶聯合成方法學，實現了高生物活性復雜天然產物如河豚毒素TTX，吲哚生物堿等的全合成；開發了幾類原創新藥備選分子，如抑制乙肝病毒感染的膽酸衍生物，調節生物鐘和睡眠的小分子藥物以及介導蛋白相互作用的分子膠藥物等。課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/qixiangbing文獻詳情：
Enantioselective Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes
Jing Wang, Songlin Bai, Chao Yang and Xiangbing Qi*
J. Am. Chem. Soc. 2024
https://doi.org/10.1021/jacs.4c09245
聲明：化學加刊發或者轉載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請作者持權屬證明與本網聯系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn
在線客服
快速發布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
