二倍半萜具有復雜的分子結構和廣泛的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、免疫抑制等活性。Niduterpenoids A 和 B 是華中科技大學張勇慧教授課題組從構巢曲霉中分離得到的一種結構新穎的二倍半萜。 初步活性研究表明， Niduterpenoids A 和 B是雌激素受體α（ERα）的潛在拮抗劑，同時Niduterpenoid A以劑量依賴的方式抑制了17-雌二醇誘導的乳腺腫瘤細胞系 MCF-7 的增殖 （IC50 = 11.42 ± 0.85 μM）。從合成的角度來看，Niduterpenoids A和B中排列緊密的5/5/5/5/3/5六環全碳骨架存在幾個極為嚴峻的合成挑戰：（1）稠合的四奎烷（A-D環）和高張力的3/5并環（E-F環）骨架；（2）13個連續的立體中心，包括4個全碳季碳和2個氧雜季碳手性中心。骨架重組策略，即通過斷裂和形成碳-碳單鍵，將易于制備的原料轉化為難以直接合成的化學結構，為構建橋環、并環或螺環提供獨特的機會，可以突破一些其他方法和策略難以觸及的合成挑戰。同時，開發更復雜的結構重組策略，即通過對多個碳-碳單鍵重組的精確調控，實現具有連續季碳中心的復雜聚奎烷骨架的合成，則更具挑戰。2022年，涂永強院士團隊設計并發展了一類新型的串聯環化/重排反應，通過多次碳-碳單鍵重組，實現了角三奎烷結構（5/5/5角三環）的高效合成，為多奎烷天然產物的合成提供了一種極為有效的合成途徑（Nat. Commun. 2022, 13, 2335）。基于前期的研究基礎，涂永強院士團隊利用結構重組策略完成了Niduterpenoid B 的首次全合成。該工作的關鍵是Niduterpenoid B骨架的構建：即在路線早期構筑四奎烷結構（A-D環），在后期組建3/5并環（E-F環）。作者預期通過分子內環丙烷化反應高效構建3/5并環，實現4到3的轉化。化合物4可以由化合物5引入重氮側鏈得到，而四奎烷5可以通過串聯反應從二烯酮化合物6獲得。在關鍵的串聯4π電環化/兩次擴環/消除反應中，作者認為6先發生環化產生烯丙基碳正離子Int 1，隨后通過區域選擇性的C16-C8（至C15）鍵和C9-C12（至C8）鍵的兩次遷移以及甲氧基消除，得到預期的關鍵中間體5。作者期望通過引入甲氧基來控制所需要的遷移順序。作者推測，在Int 1中，甲氧基的孤對電子與C16-C8的反鍵軌道之間的n-σ*非共價相互作用提高了了C16-C8鍵HOMO軌道的能量，從而降低了C15在碳正離子Int 1中的空p軌道的能壘，使C16-C8鍵優先遷移。最后，化合物6可以由多取代環丁酮7大量制備。從2-甲氧基丙酰氯和環戊二烯出發，通過[2+2]反應大量制備化合物7，之后通過Horner–Wadsworth–Emmons反應、水解反應以及與丙二酸單甲酯鎂鹽的縮合反應得到化合物9，最后通過Knoevenagel 縮合反應制備二烯酮6。作者對串聯環化/擴環/消除反應的可能性進行了分析和嘗試。化合物6中處于烯丙位的甲氧基對酸較為敏感，且擁擠的氧雜季碳中心對環化反應也是一個挑戰，通常會不會使Nazarov環化發生。在多種Lewis 酸 （TiCl4，InCl3，AgSbF6等）條件下，化合物6被完全消耗，但是并沒有檢測到所預期產物5。經過系統的篩選反應條件，作者發現了B(C6F5)3, 樟腦磺酸（CSA）和4?分子篩的的新反應體系，能夠有效的促進該串聯反應。該反應體系能夠以41%的產率（克級規模）得到產物5。進一步研究表明，如果沒有甲氧基，會生成C16位置立體化學不正確或是環系不正確的產物。這也進一步證實了甲氧基在控制該串聯反應區域選擇性方面的關鍵作用。 值得一提的是，高度擁擠的、多官能團的四奎烷5僅需五步就能從商業可得的原料大量制備。
化合物5經Krapcho脫羧反應、γ-羥基化和堿性條件下的異構化反應得到二酮化合物12。化合物12經甲基鋰的1,2加成反應生、硅基保護和環氧化反應轉化為環氧化合物14。α-重氮酮化合物4可以從14 通過以下轉化得到：1）在硫葉立德的作用下發生區域選擇性的環氧開環得到烯丙醇15；2）與原乙酸三乙酯發生Johnson-Claisen重排和隨后的水解反應得到羧酸16；2）羧酸16先與草酰氯反應轉化為酰氯，再與重氮乙烷反應得到α-重氮酮化合物4。化合物4在醋酸銠的催化下順利發生環丙烷化反應，以高收率和高非對映選擇性得到預期六環產物3（單晶X射線衍射確證結構）。化合物3在Shenvi的自由基氫化反應條件下，得到C16位甲基構型不正確的氫化產物。隨后作者通過硅基保護，制備了具有醚橋環結構的籠狀化合物17，該底物在Shenvi的反應條件下能夠以較高的收率得到預期產物18。酮18經氧化脫氫反應、異丙烯基共軛加成反應、Mukaiyama 水合反應和NaBH4還原，轉化為目標天然產物 Niduterpenoid B （2），其結構通過單晶X射線衍射確定。最后，作者通過Corey-Bakshi-Shibata還原反應實現了(+)-Niduterpenoid B的不對稱全合成，并通過比旋光度對比確證了天然產物的絕對構型。
該工作首次實現了Niduterpenoid B的全合成。亮點包括：（1）通過甲氧基控制的串聯4π電環化/擴環/消除反應，以可預測的方式快速、高立體選擇性地構建具有鄰近全碳季碳中心的擁擠的5/5/5/5四環骨架（A-D環）。（2）通過高非對映選擇性的銠催化的分子內環丙烷化反應，構建了具有相鄰全碳季碳中心的5/3/5 三環骨架（D-F 環）。這種創新的合成方法展示了結構重組策略在快速構建復雜稠合多環體系和多個季碳中心的高效性。同時，其高效的合成路線也凸顯了這種策略在復雜分子合成中的優勢。該合成工作為設計和制備Niduterpenoid類似物以及發現用于乳腺癌治療的新型 ERα 抑制劑提供一個多樣化的研究平臺。無論從重排反應本身所產生的結構官能團的變化，化學鍵重排的多重性，產生結構的復雜性多官能團性，還是完成更為復雜天然產物的潛力來說，這都是一個變革性進展。我們相信這個工作可以作為樣板，推動更多復雜多環天然產物的合成進展。文獻詳情：
Total Synthesis of the Hexacyclic Sesterterpenoid Niduterpenoid B via Structural Reorganization Strategy
Yuan Xue, Si-Hua Hou*, Xiang Zhang, Fu-Min Zhang, Xiao-Ming Zhang, Yong-Qiang Tu*
J. Am. Chem. Soc. 2024,
https://doi.org/10.1021/jacs.4c09555
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