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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

Scabrolide A（1）是一種有趣的降西松烷類化合物，來(lái)源于Sinularia屬的軟珊瑚。利用了早期的生物合成考慮，1是通過(guò)雙鍵異構(gòu)化從Scabrolide B（2）中衍生出來(lái)的（Figure 1）。雖然這種轉(zhuǎn)化可以幾乎定量的收率實(shí)現(xiàn)，但作者注意到了一個(gè)令人困惑的不一致：合成1與Scarrolide A完全對(duì)應(yīng)，但其前體2與推測(cè)的Scarrolid B根本不匹配。基于DFT計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)，作者對(duì)Scarrolid B（2）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修訂，重新定義為Scarrolid B（3）。天然產(chǎn)物Scabrolide B（3）與Scabrolide A（1）的顯著不同之處在于，它具有6?7?5而不是7?6?5的碳三環(huán)骨架。因此，它與Sinuscalide C（4）及其脫水子類密切相關(guān)，也與Fragilolide A（5）密切相關(guān)，其中C3酮被還原。除了這種結(jié)構(gòu)差異之外，1和3的C12立體中心具有相反的構(gòu)型，從而能夠?qū)cabrolide B（3）與Inelenolide（6）區(qū)分開(kāi)來(lái)。化學(xué)加_合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最初，作者對(duì)Scabrolide A（1）的合成路線進(jìn)行一些調(diào)整，其也可能合成Scabrolide B（3）。具體來(lái)說(shuō)，1的中心六元環(huán)是通過(guò)閉環(huán)復(fù)分解（RCM）構(gòu)建。將所得烯烴化合物8進(jìn)行羥基導(dǎo)向環(huán)氧化，然后進(jìn)行堿誘導(dǎo)開(kāi)環(huán)，以實(shí)現(xiàn)不協(xié)調(diào)的1,4-二氧化模式（Scheme 1A）。通過(guò)上述幾個(gè)步驟，可將化合物10轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。然而，這種策略不能延伸到Scabrolide B的合成（Scheme 1B）。雖然二烯化合物11能夠順利進(jìn)行了閉環(huán)，但在12參與的羥基導(dǎo)向環(huán)氧化反應(yīng)均失敗。同時(shí)，化合物13通過(guò)RCM制備化合物14的嘗試也未能成功。因此，作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析（Scheme 1C）。首先，Scabrolide B（3）可由砌塊A通過(guò)分子內(nèi)烯醇化烯基化/氧化制備。其次，砌塊A可由環(huán)化前體B制備。此外，環(huán)化前體B可由內(nèi)酯化合物C與烯酮D通過(guò)Michael加成制備。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊19的合成（Scheme 2）。以環(huán)己烯酮（15）與硼酸酯（16）為底物，通過(guò)不對(duì)稱銠催化1,4-加成反應(yīng)，可以87%的收率得到中間體17，ee為94%。其次，使用位阻大的LiTMP進(jìn)行脫質(zhì)子化后，再使用TMSCl進(jìn)行淬滅，生成硅基烯醇醚18作為主要異構(gòu)體（rr ≥ 5:1，無(wú)需分離）。隨后，以Pd₂(dba)₃為催化劑，碳酸二烯丙酯為終端氧化劑，無(wú)需任何額外配體，可直接進(jìn)行Saegusa-型氧化反應(yīng)，可以兩步56%的總收率得到(R)-Norcarvone砌塊19。

砌塊23的合成（Scheme 2）。以(R)-芳樟醇為底物，按照文獻(xiàn)的工藝（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1528; Chem. Rev. 2017, 117, 11753.），可制備中間體21。中間體21在HF·Py/THF與TMSOTf/Et₃N/THF條件下進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)替換，可以兩步84%的總收率合成中間體22。中間體22通過(guò)進(jìn)一步的臭氧化與Stork-Zhao烯基化反應(yīng)，可以兩步69%的總收率得到Z-烯基碘化物中間體23。

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Scarrolid B（3）和Sinuscalide C（4）的全合成（Scheme 3）。以砌塊19和砌塊23為底物，在La(OTf)₃/TMP/TIPSOTf條件下進(jìn)行Mukaiyama-Michael加成反應(yīng)，并在TBAF/THF條件下進(jìn)行硅基烯醇醚的選擇性斷裂，可以兩步70%的總收率合成中間體25。同時(shí)，通過(guò)X-射線單晶衍射分析，作者對(duì)位阻較大的C12-C13鍵上新形成的立體中心進(jìn)行了確證（Figure 2）。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體25在2,6-二異丙基苯酚（27）/tBuOK/ Pd(PPh₃)₄條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可生成三環(huán)烯酮中間體28（收率約60%）和二聚體副產(chǎn)物29（收率為29%），無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步的分離。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的大量?jī)?yōu)化后發(fā)現(xiàn)，上述的混合物28和29在O₂/P(OMe)₃/ DBU條件下進(jìn)行烯丙基重排/氧化反應(yīng)，可以兩步39%的總收率合成單一的非對(duì)映異構(gòu)體30。中間體30在MeReO₃條件下進(jìn)行1,3-烯丙基重排反應(yīng)，可以52%的收率得到中間體31。中間體31在MnO₂/CH₂Cl₂條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以51%的收率得到(?)-3。同時(shí)，通過(guò)X-射線衍射分析，進(jìn)一步證明了(?)-3結(jié)構(gòu)的正確性（Figure 3）。(?)-3在Burgess試劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)，可以74%的收率得到Sinuscalide C（4），表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道的一致。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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Ineleganolide（6）和Horiolide（34）的全合成（Scheme 4）。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，以(?)-3為底物，在Et₃N/MeOH/MeCN條件下進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，包括C8?OH基團(tuán)在烯酮上的oxa-Michael加成反應(yīng)和C12立體中心的差向異構(gòu)化，可以20%的收率得到Ineleganolide（6）。Ineleganolide（6）通過(guò)進(jìn)一步的retro-oxa-Michael反應(yīng)，得到中間體32，32接著發(fā)生retro-aldol反應(yīng)，得到中間體33，33再發(fā)生Michael加成，可以25%的收率得到Horiolide（34）。

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