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JACS：對映選擇性鈷-光氧化還原催化的C-H活化反應

來源：化學加原創      2024-09-12
導讀：近日，德國哥廷根大學Lutz Ackermann課題組報道了一種將有機光氧化還原催化和對映選擇性鈷催化的C-H活化相結合的策略，使吲哚能夠以對映選擇性的方式進行區域和立體選擇性雙重官能團化反應，合成了一系列手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮，對映選擇性高達99%。通過連續流中的對映選擇性C-H活化和環化，可直接獲得中心和軸手性分子，從而證明了鈷光氧化還原（cobaltaphotoredox）催化的穩健性。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c08459

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

在過去的幾十年里，光化學已成為合成復雜分子的環境友好的平臺。光誘導催化與有機催化、酶催化和過渡金屬催化等對映選擇性催化相結合的策略，為手性分子的合成提供了一種高效的策略。與傳統的對映選擇性方法相比，光氧化還原催化的引入實現了溫和與綠色的反應條件。近些年來，過渡金屬催化的對映選擇性C-H活化已成為構建C-C和C-Het鍵的有效方法。2017年，Ackermann課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 10378.）報道了一種在高價鈷(III)催化下首次利用單保護氨基酸（MPAA）配體進行對映誘導（enantioinduction），但對映選擇性較低。2018年，Ackermann課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15425.）設計了一種C2-對稱羧酸，首次促進了高度對映選擇性高價鈷催化的C-H活化。詳細的機理研究，包括用兩個苯甲酰胺底物作為配體分離關鍵的環金屬化鈷(III)配合物（Figure 1a），表明了手性LX-型配體在對映選擇性控制的潛力。因此，通過用雙齒手性配體（如MPAAs）代替苯甲酰胺底物之一，可以實現鈷催化C-H活化中的對映選擇性控制。最近，化學家們開發了一系列將對映選擇性3d過渡金屬催化與光氧化還原催化相結合的策略。這些方法通過單電子轉移（SET）或氫原子轉移（HAT）過程來實現C-H斷裂，因此僅限于弱和活化的C-H鍵（Figure 1b，left）。相比之下，在可見光下實現強芳烴鍵的對映選擇性活化還不發達，因為合適的配體可同時降低金屬的氧化還原電位并控制完全對映選擇性（Figure 1b，right），并且只有有毒和昂貴的鈀才能實現。因此，利用地球豐富的3d金屬進行對映選擇性光誘導C-H活化是非常理想的。近日，德國哥廷根大學Lutz Ackermann課題組首次報道了一種對映選擇性鈷光氧化還原催化直接C-H活化反應，合成了一系列手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮（Figure 1c）。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a與吲哚衍生物2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Figure 2）。當Co(OAc)2·4H2O（20 mol %）作為金屬催化劑，Rhodamine 6G（10 mol %）作為光催化劑，L6（20 mol %）作為手性配體，二異丙胺（DIPA，1.3 equiv）作為堿，藍色LEDs（450 nm）作為光源，在TFE/DCE（體積比為4:1）混合溶劑中35 oC反應48 h，可以79%的分離收率得到產物3，dr > 20:1，ee為99%。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，當苯甲酰胺底物1中的芳基上含有不同電性基團時，可以中等至良好的收率獲得所需的產物4-14，作為單一的非對映異構體，具有優異的對映選擇性。其中，對于間甲氧基取代的底物1i，由于甲氧基的強給電子效應和弱的導向能力，獲得了區域異構體混合物11（27%收率，99% ee）和11′（38%收率，>99% ee）。二/三取代的N-喹啉基苯甲酰胺以及具有潛在配位硫的雜芳基化合物，也是合適的底物，獲得相應的產物15-20，收率為53-73%，dr為14:1->20:1，ee均為99%。5-Cl、5-Me和6-CF3基團取代的氨基喹啉，可以優異立體選擇性獲得相應的產物21-23，收率為70-80%。其次，一系列不同取代的吲哚衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產物24-35，收率為53-73%，dr > 20:1，ee為98-99%。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 4）。KIE實驗結果表明，C-H斷裂不參與速率決定步驟（Figure 4a）。吲哚2a的一級速率依賴性結果表明，速率決定步驟中涉及插入或還原消除的過程（Figure 4b）。自由基捕獲實驗結果表明，反應涉及自由基中間體的形成（Figure 4c）。鈷環中間體的合成及其化學計量反應研究結果表明，中間體C參與催化循環的過程（Figure 4d）。當向標準反應中加入吡啶時，僅獲得12%收率的產物3，表明吡啶具有競爭性配位（Figure 4e）。CV實驗結果表明，L6增強了鈷(II/III)體系的敏感性（Figure 4f）。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Figure 5a）。首先，在1a、L6和DIPA的存在下，光激發的Rhodamine 6G氧化鈷(II)，生成手性八面體鈷(III)配合物B。其次，通過對映選擇性決定堿輔助的C-H活化過程，生成鈷環中間體C。隨后，在嘧啶導向基團下，中間體C與2a進行區域選擇性遷移插入以及還原消除，生成目標產物3和鈷(I)配合物E。此外，在空氣氧的存在下，通過Rhodamine 6G在照射下將鈷(I)配合物再氧化為鈷(II) 配合物，從而再生活性鈷(II)催化劑。

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 5b）。首先，反應在連續流動條件下成功進行，可以62%的收率得到產物3，dr >20:1，ee 為99%。對于其它的烯烴（如環戊烯和苯乙烯），也可以良好的收率和優異的對映選擇性獲得相應的產物36和37。值得注意的是，這種連續流動條件對于使用聯烯和炔烴構建C-N軸手性也是有效的，如38-40。非活化的烯烴也是合適的底物，盡管對映選擇性有所降低（42）。此外，1a和2n的連續流克級規模實驗，同樣可以70%的收率得到產物36，dr >20:1，ee 為99%，進一步證明了反應的實用性。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）


總結

德國哥廷根大學Lutz Ackermann課題組首次報道了一種對映選擇性鈷光氧化還原催化的C-H活化反應。吲哚的去芳構化促進了區域選擇性和立體選擇性的C-2和C-3雙重官能團化，并為手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮的合成提供了一種高效、直接和高度對映選擇性的途徑。該策略的成功進一步表明了光化學3d-過渡金屬催化對映選擇性C-H活化的潛力。在連續的光流動條件下，烯烴、聯烯和炔烴的對映選擇性環化反應，進而用于合成具有中心和軸手性的化合物證明了其穩健性。

文獻詳情：

Enantioselective Cobaltaphotoredox-Catalyzed C?H Activation. 
Yang Xu, Ye Lin, Simon L. Hom?lle, Joa?o C. A. Oliveira, Lutz Ackermann*. 
J. Am. Chem. Soc. 2024
https://doi.org/10.1021/jacs.4c08459

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