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近年來(lái)，上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所麻生明院士團(tuán)隊(duì)合作，利用雙手性金屬催化在化學(xué)反應(yīng)性提升和化學(xué)、區(qū)域及立體選擇性精準(zhǔn)控制方面的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了多種聯(lián)烯類化合物的高效不對(duì)稱催化轉(zhuǎn)化：高效合成了一系列高價(jià)值的含聯(lián)烯部分的非天然四取代α-氨基酸（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958）；成功實(shí)現(xiàn)了挑戰(zhàn)性的連續(xù)和非連續(xù)立體中心的立體發(fā)散性構(gòu)建（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 9241）。近日，張萬(wàn)斌團(tuán)隊(duì)與麻生明院士團(tuán)隊(duì)再次合作，在Science期刊報(bào)道了一例配體控制的三組分組裝，使用簡(jiǎn)單易得的芳基碘、聯(lián)烯和醛亞胺酯，高效合成含有E-和Z-三取代烯烴的對(duì)映富集的非天然α-四取代氨基酸。通過(guò)協(xié)同雙手性金屬催化策略，首次利用π-烯丙基金屬化學(xué)成功實(shí)現(xiàn)了烯烴構(gòu)型和中心手性的完全立體控制，通過(guò)簡(jiǎn)單改變配體的種類和構(gòu)型，便可順利的獲得產(chǎn)物的所有立體異構(gòu)體[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]。該方案具有廣闊的底物適用范圍、良好的官能團(tuán)耐受性、優(yōu)異的Z-和E-選擇性以及對(duì)映選擇性。

自然界中生命的起源與演化依賴于二十種天然氨基酸。而將具有潛在生物正交活性的烯烴引入到α-氨基酸中，不僅能夠極大地豐富其分子生物學(xué)效能，也為肽和蛋白質(zhì)的后期快速修飾開(kāi)辟了新的途徑。此外，由于烯烴可以進(jìn)行多種后期轉(zhuǎn)化，這為結(jié)構(gòu)多樣的非天然α-氨基酸的快速合成提供了一個(gè)強(qiáng)大且通用的平臺(tái)。由于具有不同立體化學(xué)（E和Z，R和S）的分子往往表現(xiàn)出截然不同的生物活性，因此，開(kāi)發(fā)一種高效且通用的催化策略來(lái)構(gòu)建含有烯烴的非天然α-氨基酸的所有立體異構(gòu)體[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]具有重大的研究意義。    

長(zhǎng)期以來(lái)，精準(zhǔn)控制碳碳雙鍵的Z/E構(gòu)型一直是有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展中最為基礎(chǔ)且極具挑戰(zhàn)性的研究課題之一，特別是當(dāng)同時(shí)實(shí)現(xiàn)烯烴構(gòu)型和中心手性的絕對(duì)和相對(duì)立體化學(xué)控制時(shí)，無(wú)疑將挑戰(zhàn)性提升到了一個(gè)新的高度。在眾多烯烴合成方法中，涉及π-烯丙基金屬中間體的烯丙基化學(xué)為制備具有中心手性的E-或Z-烯烴化合物提供了一個(gè)直接的策略。然而在這類反應(yīng)中由于難以精準(zhǔn)調(diào)控所生成的烯丙基金屬中間體的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此只能生成單一構(gòu)型或Z/E混合構(gòu)型的烯烴產(chǎn)物。迄今為止，通過(guò)選擇性地形成或捕獲anti-或syn-π-烯丙基金屬中間體，從而發(fā)散性地合成E-和Z-烯烴的目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)，仍然是一個(gè)亟待攻克的難題。此外，使用相同的起始原料，以完全立體發(fā)散的方式合成一系列對(duì)映富集的E-和Z-烯烴[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]使這一目標(biāo)更具挑戰(zhàn)性。    

圖1：通過(guò)π-烯丙基金屬化學(xué)實(shí)現(xiàn)含三取代烯烴的非天然α-四取代氨基酸的立體發(fā)散性合成

首先，作者選用碘苯1a、4-甲基苯基聯(lián)烯2a和醛亞胺酯3a作為模型底物，Cs₂CO₃作為堿，1,2-二氯乙烷作為溶劑，系統(tǒng)評(píng)估了兩種手性金屬催化劑。在Cu/(R,R_p)-L1與Pd/(R)-L2催化劑組合下，含有Z-三取代烯烴的非天然α-氨基酸(Z)-4a能以92%的產(chǎn)率以及97:3 E/Z和99% ee獲得。在Cu/(R,R_p)-L1與Pd/(S_p,R)-L3催化劑組合下，含有E-三取代烯烴的非天然α-氨基酸(E)-4a能以89%的產(chǎn)率、98:2 E/Z和98% ee獲得。在確定了最優(yōu)Z-和E-反應(yīng)條件之后，作者對(duì)底物普適性進(jìn)行考察。如圖2所示，無(wú)論苯環(huán)的對(duì)位和間位是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，都顯示出優(yōu)良的耐受性，并能以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（4b-4p），同時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)秀的E-和Z-選擇性（96:4至>99:1 E/Z和92:8至98:2 Z/E）以及對(duì)映選擇性（95%至>99% ee）。另外，如果碘苯鄰位存在取代基（1q和1r），反應(yīng)則無(wú)法進(jìn)行，這可能是由于位阻的原因阻礙了碘苯的氧化加成或遷移插入過(guò)程。一系列含有雜（芳）環(huán)取代的芳基碘化物都適用于該反應(yīng)，并能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率、E/Z-選擇性以及對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物（4s-4aa）。接下來(lái)，作者將碘苯用多種市售的藥物和生物活性分子進(jìn)行修飾，包括萘普生、布洛芬、冰片、薄荷醇、吡喃半乳糖、呋喃核糖基嘌呤、香茅醇、吉非羅齊，δ-生育酚以及甾體化合物如脫氫表雄酮、膽固醇和雌酮。這些底物都能在該反應(yīng)中順利轉(zhuǎn)化，以優(yōu)秀的Z-和E-選擇性以及非對(duì)映選擇性（＞20:1 dr）高效率地得到目標(biāo)產(chǎn)物（5a-5l）。    

   圖2：芳基碘化物底物拓展

隨后，作者考察了一系列芳基和雜芳基取代聯(lián)烯2的底物適用性（圖3）。結(jié)果表明，這些聯(lián)烯底物都能順利進(jìn)行反應(yīng)，并以中等到高產(chǎn)率得到相應(yīng)的E-和Z-三取代烯烴（6b-6s），具有優(yōu)異的Z-和E-選擇性和對(duì)映選擇性。環(huán)己烯取代的聯(lián)烯（2t）也與該雙催化體系相容，為快速合成含有α,α-雙取代氨基酸的共軛二烯提供了有效途徑。此外，烷基取代的聯(lián)烯同樣也是該反應(yīng)的有效底物，以良好的反應(yīng)結(jié)果生成所需的產(chǎn)物6u-6y，并且沒(méi)有觀察到β-H消除副產(chǎn)物的形成，但是產(chǎn)物的Z-選擇性有所降低。    

接下來(lái)，作者評(píng)估了一系列源于天然和非天然氨基酸的α-取代醛亞胺酯底物3，并以立體發(fā)散的方式成功制備了一系列新穎的含有Z-和E-三取代烯烴的非天然氨基酸（如圖3所示）。可以看到烷基和芐基取代的醛亞胺酯底物在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下都能反應(yīng)良好，高產(chǎn)率地得到相應(yīng)的產(chǎn)物7b-7e，且具有良好的Z-和E-選擇性以及對(duì)映選擇性。此外，多種容易進(jìn)行后期修飾且在生物活性分子中常見(jiàn)的官能團(tuán)，如酯（3f、3g和3l）、叔丁基醚（3h）、烯丙基（3i）、氟代烷烴（3j）、硫醚（3k）、苯基（3m），烯烴（3n）和酰胺（3o和3p），都能在標(biāo)準(zhǔn)的Z-和E-反應(yīng)條件下表現(xiàn)出良好的耐受性，并以較高的產(chǎn)率（86%至99%），優(yōu)異的Z-和E-選擇性（97:3至>99:1 E/Z和94:6至98:2 Z/E）以及對(duì)映選擇性（87%至99% ee）生成相應(yīng)的產(chǎn)物（7f?7p）。    

圖3：聯(lián)烯與醛亞胺酯底物拓展

接著，作者從相同的起始原料出發(fā)，通過(guò)簡(jiǎn)單改變配體的種類和構(gòu)型變實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物4a的所有立體異構(gòu)體的立體發(fā)散性合成。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該產(chǎn)物的合成價(jià)值，作者將所得到的Z-和E-產(chǎn)物的氨基酸酯和C=C雙鍵部分進(jìn)行了一系列轉(zhuǎn)化，合成了多種高附加值的衍生物（圖4）。首先，作者對(duì)4a的氨基酯部分進(jìn)行了官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，成功地合成了一系列常規(guī)途徑難以制備的含有Z-和E-三取代烯烴的b-氨基醇8、二肽9、異氰酸酯10和脲類衍生物11。此外，作者也對(duì)產(chǎn)物(Z)-4a的三取代烯烴部分成功進(jìn)行了烯烴環(huán)氧化和加氫。有意思的是，利用乙腈/NBS/Na₂CO₃體系，(Z)-4a或(E)-4a可轉(zhuǎn)化為具有多個(gè)立體中心的g-丁內(nèi)酯衍生物14和15，且是一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，具有良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性。最后，作者選用(E)-6u作為底物，在堿性條件下，實(shí)現(xiàn)了含有E-烯烴的9元含氮雜環(huán)16的高效合成。    

圖4：立體發(fā)散性合成、放大量實(shí)驗(yàn)及產(chǎn)物轉(zhuǎn)化

機(jī)理研究

為了深入理解Z-和E-選擇性的來(lái)源，作者進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究。首先，作者在標(biāo)準(zhǔn)的Z-和E-選擇性條件下分別進(jìn)行了時(shí)間監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)物(Z)-7b和(E)-7b的Z/E比和ee值均保持在較高水平，并未出現(xiàn)明顯的變化。這些結(jié)果表明，在該雙催化體系中，三取代烯烴的構(gòu)型較為穩(wěn)定，并未發(fā)生Z/E異構(gòu)化，進(jìn)一步證實(shí)了配體在該雙催化體系中對(duì)立體選擇性的關(guān)鍵控制作用。作者成功合成并分離出了anti-π-烯丙基-Pd/L3中間體17，并通過(guò)X射線衍射分析確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)（圖5A）。此外，作者將17置于50°C下，通過(guò)³¹P NMR進(jìn)行監(jiān)測(cè)，即便在36小時(shí)后，也沒(méi)有明顯觀察到anti-π-烯丙基鈀的異構(gòu)化過(guò)程。隨后，作者將化學(xué)計(jì)量的17投入到標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中，結(jié)果得到了幾乎完全E-選擇性的產(chǎn)物4a（圖5A）。這些結(jié)果表明，anti-π-烯丙基鈀中間體17具有較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性，可直接被外部的親核試劑捕獲，從而高選擇性的獲得E-產(chǎn)物。作者還合成了Z-與E-構(gòu)型的2-苯基肉桂基碳酸酯18/19。這些底物能通過(guò)鈀催化的離子化過(guò)程，形成初始的syn-或anti-π-烯丙基鈀中間體。在標(biāo)準(zhǔn)的E-選擇性反應(yīng)條件下作者分別對(duì)這些底物進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是使用(Z)-18/19還是(E)-18/19，都能以優(yōu)異的E-選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(E)-6b和(E)-20（圖5B）。隨后，作者選用氟代底物(E)-和(Z)-19作為反應(yīng)物與原位生成的Pd⁰/L3物種反應(yīng)，并通過(guò)³¹P NMR和¹⁹F NMR分析研究了syn-與anti-π-烯丙基-Pd/L3中間體的轉(zhuǎn)化過(guò)程。實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，(Z)-19主要形成anti-π-烯丙基鈀中間體，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，濃度逐漸增多。而(E)-19首先生成syn-π-烯丙基鈀中間體，但會(huì)快速的轉(zhuǎn)化成anti-π-烯丙基鈀中間體。這些結(jié)果表明，anti-π-烯丙基-Pd/L3中間體是熱力學(xué)有利的。    

為了進(jìn)一步理解Pd/L3催化體系中E-選擇性的起源，作者還進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算研究（圖5C）。作者首先測(cè)試了三種不同濃度的銅催化劑對(duì)該三組分反應(yīng)的初始反應(yīng)速率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)速率對(duì)銅催化劑濃度呈零級(jí)依賴性，表明親核進(jìn)攻過(guò)程不是該反應(yīng)的限速步驟。該機(jī)理實(shí)驗(yàn)也暗示著聯(lián)烯的遷移插入是立體決定步驟。DFT計(jì)算結(jié)果表明，IM-(anti)-4ab的形成能壘比IM-(syn)-4ac的形成能壘低10.48 kcal/mol [TS-(E)-3ab vs TS-(E)-3ac]。因此，銅螯合的親核試劑Nu通過(guò)TS-(anti)-4ab攻擊陽(yáng)離子中間體IM-(anti)-4ab，生成主要產(chǎn)物(E)-6b。計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合較好。上述實(shí)驗(yàn)和計(jì)算結(jié)果表明，遷移插入步驟是E-選擇性立體控制步驟，動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)有利的anti-π-烯丙基-Pd/L6中間體IM-(anti)-4ab優(yōu)先生成。隨后，陽(yáng)離子中間體IM-(anti)-4ab可以被親核試劑直接捕獲從而生成E-選擇性產(chǎn)物。    

在Pd/L2催化體系下，作者未能分離得到syn-π-烯丙基-Pd/L2中間體，但通過(guò)高分辨質(zhì)譜（HRMS）和³¹P NMR成功捕獲到該反應(yīng)進(jìn)程中多個(gè)關(guān)鍵中間體分子量。為了進(jìn)一步理解Pd/L2催化體系下Z-選擇性來(lái)源，作者首先在標(biāo)準(zhǔn)的Z-選擇性反應(yīng)條件下分別底物(Z)-/(E)-18進(jìn)行了評(píng)估，所獲得的產(chǎn)物6b的Z-選擇性幾乎都在9:1左右（圖5D）。此外，肉桂基碳酸酯18和聯(lián)烯底物2a的動(dòng)力學(xué)研究表明，syn-和anti-π-烯丙基-Pd/L2中間體都可形成并且可以快速地相互轉(zhuǎn)化。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明親核進(jìn)攻是立體決定步驟。DFT研究表明，π-烯丙基-Pd/L2中間體IM-(anti)-4c與IM-(syn)-4h之間能通過(guò)碘離子促進(jìn)的η³-η¹-η³過(guò)程發(fā)生相互轉(zhuǎn)化（圖5E，下）。并且，由于(Z)-6b的生成能壘比(E)-6b低1.51 kcal/mol [TS-(anti)-4c vs TS-(syn)-4h]。因此，親核試劑選擇性進(jìn)攻IM-(syn)-4h從而獲得較高的Z-選擇性，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。所有的機(jī)理研究結(jié)果表明，親核進(jìn)攻是Z-選擇性立體控制步驟，獲得Z-選擇性的具體途徑如下：anti和syn-π-烯丙基-Pd/L2中間體IM-(anti)-4c和IM-(syn)-4h都可經(jīng)聯(lián)烯遷移插入步驟形成。隨后，anti-π-烯丙基-Pd/L2中間體IM-(anti)-4c通過(guò)η³-η¹-η³過(guò)程轉(zhuǎn)化為syn-π-烯丙基-Pd/L2中間體IM-(syn)-4h。最后，IM-(syn)-4h被親核試劑Nu選擇性捕獲，從而得到Z-選擇性產(chǎn)物。

為了進(jìn)一步理解手性鈀和手性銅催化劑對(duì)E/Z選擇性和對(duì)映選擇性的影響，作者展開(kāi)了一系列配體控制實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明手性銅催化劑在Pd/L2和Pd/L3催化體系下都在對(duì)映選擇性方面占主導(dǎo)作用。同時(shí)，作者還發(fā)現(xiàn)將(R)-L2或(S_p,R)-L3的構(gòu)型替換為(S)-L2或(R_p,S)-L3時(shí)，還出現(xiàn)了明顯的匹配/不匹配效應(yīng)。值得注意的是，在Pd/L3催化體系下更換銅催化劑的配體時(shí)，對(duì)該反應(yīng)的E-選擇性影響較小，暗示著遷移插步驟入主導(dǎo)了E-選擇性控制；而在Pd/L2催化體系下，銅配體對(duì)Z-選擇性有極大的影響，暗示著親核進(jìn)攻步驟在Z-選擇性控制發(fā)面發(fā)揮了重要作用。這些結(jié)論與上述實(shí)驗(yàn)和計(jì)算結(jié)果相符。   

圖5：機(jī)理研究

綜上，該工作通過(guò)雙手性金屬協(xié)同催化，成功地實(shí)現(xiàn)了烯烴構(gòu)型和中心手性的綜合控制。該研究不僅解決了烯丙基金屬化學(xué)中對(duì)C=C鍵Z/E構(gòu)型立體控制的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)，而且為含有Z-和E-烯烴部分的光學(xué)純分子的立體發(fā)散合成提供了一個(gè)潛在的通用策略。此外，探索含有三取代烯烴部分的非天然α-四取代氨基酸[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]的所有立體異構(gòu)體，為藥物設(shè)計(jì)以及蛋白質(zhì)和肽修飾提供了更多的選擇。

這一成果近期發(fā)表在Science上，文章的第一作者是上海交通大學(xué)博士生李盼盼，通訊作者是上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌教授和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所/復(fù)旦大學(xué)麻生明院士。

Stereodivergent access to non-natural a-amino acids via enantio- and Z/E-selective catalysis

Panpan Li, En Zheng, Guanlin Li, Yicong Luo, Xiaohong Huo, Shengming Ma*, Wanbin Zhang*

Science 2024, 385, 972-979. 

DOI: 10.1126/science.ado4936