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雖然芳香環是藥物活性化合物中的常見組成部分，但這些骨架的存在給藥物的可開發性帶來了一些不利因素。用非芳香族等排體結構來替代芳香族結構可以有效改善藥物的非最佳效能、代謝穩定性、溶解度和親脂性。此外，由于芳香環是平面的且缺乏三維性，而大多數藥物靶點的結合位點是手性的。因此，所替換的電子等排體的立體化學構型可以提供一個額外的機會，來提高衍生配體對靶受體的親和力。這種方法的一個顯著不足是缺乏從簡單易得的前體，利用簡單和可規模化的催化手段來對映選擇性的合成候選電子等排體。最近，美國波士頓學院（Boston College）Eranthie Weerapana與James P. Morken課題組和美國斯坦福大學（Stanford University）James K. Chen聯合報道了新穎的鈀催化策略，將烴類衍生的前體轉化為手性含硼nortricyclanes。且將nortricyclanes引入到藥物分子骨架中可以有效改善其生物物理性質和活性（Fig. 1）。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

（圖片來源：Nature）

首先，作者以雙硼底物5為模板底物進行了條件篩選。實驗結果表明，當使用5（1.0 equiv），溴苯（1.5 equiv），Pd(OAc)₂（2 mol%），(S,S)-L1（3 mol%），Na₂CO₃（1.5 equiv），在THF/H₂O中反應，可以以97%的產率，97:3 dr得到產物9。在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Fig. 2a）。實驗結果表明簡單取代的芳基溴均可順利參與轉化，以良好的產率（56-97%）和對映選擇性得到相應的產物。其中缺電子親電試劑(11,12)和富電子親電試劑(13,15)均可順利實現轉化，但強吸電子的硝基芳烴親電試劑(16)產率有所降低。此外，雜環親電試劑同樣可以參與反應，以77-94%的產率得到產物20-23。值得一提的是，未保護的苯胺和酚似乎不會干擾該過程，并且將其擴展到非芳香族親電試劑(24, 25)也可實現轉化。

為了證明此轉化的實用性，作者進行了克級規模合成（Fig. 2b）和產物的合成轉化（Fig. 2c）。首先，5可以直接利用廉價的市售降冰片二烯和B₂(pin)₂在多克（7.3 g）規模上制備。而5的反應可以在5.0 mmol的規模上進行，只要將反應時間延長至24 h，鈀的用量僅為0.5 mol%，就可以92%的收率得到產物。此外，產物7中的硼酯可以通過鋅催化的交叉偶聯(26, 92%)、銅催化烯丙基化和羧化(27, 90%和28, 87%)、直接胺化(29, 57%)、同系化(30, 94%)或轉化為醇(31, 98%)。

（圖片來源：Nature）

機理研究提供了一種可能的途徑，可以從底物衍生的環酸鹽絡合物32中得到產物（Fig. 3a），此類化合物在作者先前的研究中有過報道（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17815）。作者利用DFT計算確定了鈀-烯烴絡合物(GS0)反應路徑的自由能分布，該絡合物是由LPd(0)與親電試劑發生氧化加成，隨后與32結合得到的。在一種途徑(路徑A，紅色)中，烯烴(TS1a)的碳鈀化得到Pd(II)中間體GS1a，隨后GS1a可能會被TS2a置換Pd(II)，其中有機硼作為親核試劑同時釋放和還原金屬。另一種途徑中(路徑B，藍色)，在與Pd(II)結合時，烯烴可能具有足夠的親電性經歷與TS1b的親核鈀化得到GS1b，隨后經歷直接的還原消除得到產物。計算結果表明，碳鈀化途徑的能量較低，且與親核鈀化步驟相比，烯烴遷移插入產生GS1a的能壘要低得多(0.7 kcal mol^-1和18.7 kcal mol^-1)。在GS1a中，溴的解離使得TS2a在19.4 kcal mol^?1的能壘下發生Pd(II)的閉環還原取代（Fig. 3c）。值得注意的是，TS1a產生的¹³C動力學同位素效應的計算結果與實驗確定的結果相吻合（Fig. 3b）。值得注意的是，鈀催化5的偶聯在C2處顯示出可忽略不計的KIE，這與基于碳鈀化的機理一致，與親核鈀化途徑不一致。根據這些實驗，作者得出碳鈀化步驟是對映選擇性的決定步驟（Fig. 3d）。

（圖片來源：Nature）

為了確定nortricyclanes骨架是否適合用于生物活性分子，作者利用33的兩個對映體分別制備了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑URB597的手性電子等排體類似物，并對其進行分析（Fig. 4）。值得注意的是，雖然獲得的電子等排體類似物的分子量與URB597相似，但它們在水緩沖液中的溶解度提高了10倍，同時保持了相當的親脂性(α log D)。除此之外，通過小鼠肝微粒體測定，電子等排體類似物相對于URB597表現出明顯增加的代謝穩定性。接下來，作者通過定量活性的蛋白質譜實驗比較了化合物(R,S)-33和(S,R)-33。雖然實驗結果表明(R,S)-33和(S,R)-33的抑制作用不如URB597，但這兩種電子等排體類似物仍然具有抑制FAAH的能力，并且表現出不同的抑制作用。

（圖片來源：Nature）