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【今日化學前沿】清華大學化學系天然產物全合成新突破

來源:化學加      2016-05-19
導讀:近日,清華大學化學系“青年千人”焦雷副教授在單萜類吲哚生物堿的全合成方面取得新突破,作者采用高效的不對稱串聯反應構建了該類生物堿的四環核心骨架,并簡捷高效地完成明星分子Minfiensine的全合成,相關成果發表在著名化學類期刊德國應化(Angew. Chem. Int. Ed)上,文章DOI: 10.1002/anie.201602771。

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單萜類吲哚生物堿是一大類非常重要的天然產物,其中strychnos 和akuammiline 生物堿因為具有獨特的化學結構和潛在的生物活性更是備受有機合成化學家的青睞。這類化合物的核心骨架就是如圖1所示的四環結構,這類天然產物合成的挑戰也就在于核心四環骨架的構建以及四環中相鄰兩個季碳(4a和9a)的構建。

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這類天然產物的全合成報道雖然較多,但不對稱全合成較少,明星分子Minfiensine的不對稱合成僅有兩篇報道,分別是Overman教授(以不對稱Heck反應為關鍵步驟)和MacMillan(以不對稱DA反應為關鍵步驟)。而焦雷課題組另辟蹊徑,希望從2,3-位帶有側鏈的吲哚化合物A出發,經由金屬催化的分子內不對稱烯丙基化反應/環化反應一步構建核心四環骨架D。

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作者也以此提出了如圖3所示的逆合成分析,從核心四環骨架出發,經由官能團化完成天然產物minfiensine,而四環骨架的前體則從簡單化合物出發,經由金屬催化的交叉偶聯反應得到。

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從簡單化合物3出發,經吲哚3-位甲基的溴代,金屬催化的偶聯反應得到化合物4,還原酯基并發生取代反應得到化合物5,脫去三個Boc保護基,再Boc單保護一級胺,得到串聯反應前體化合物6。

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通過條件篩選,作者發現,在[Pd? (dba)? ] (2 mol%), (S,S)-L3作配體(4.5 mol%), K? CO? (2 equiv) 作堿,50℃甲苯中反應12小時,就能以91%的收率和89%的ee值得到四環骨架化合物7。

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從化合物7出發,保護吲哚氮得到化合物8,為了給后續的反應做好鋪墊,主要是對環外雙鍵的官能團化,可以雙羥化后NaIO4切斷1,2-二羥基得到化合物9,也可以雙鍵異構化得到10和11,還可以環氧化得到12,其中環氧化產率最高。

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通過條件篩選,在TMP-AlMe3作Lewis酸的條件下,以93%的收率拉開環氧,并得到帶有環內雙鍵的化合物13,選擇性高達97:3。

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從化合物13出發,TMS保護烯丙位羥基得到化合物15,堿性條件下,在二級胺的氮原子上接上烯基側鏈,經分子內Heck反應得到籠狀骨架化合物19,最后脫去吲哚氮上的酯基保護基以及TMS保護基,就以較高產率完成了天然產物minfiensine的不對稱全合成。

焦雷課題組從簡單原料出發,以自己發展的分子內串聯反應為關鍵步驟高效構建了minfiensine的核心四環骨架,總共15步,僅需過11根柱子純化,就以21%的總收率簡捷高效地完成了minfiensine的不對稱全合成,這對strychnos 和akuammiline 生物堿的多樣性合成具有重要意義。

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